小核酸藥物發(fā)展態(tài)勢分析Δ

喬志偉，尤瑾，鄒玥，李洋#，李紅玉（1.蘭州大學(xué)藥學(xué)院，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)技術(shù)與創(chuàng)新支持中心，蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，蘭州 730000）

小核酸藥物是指能夠與特定的mRNA結(jié)合，通過干預(yù)mRNA翻譯效率，最終達(dá)到治療效果的特定序列的小片段核苷酸[1]。小核酸藥物包括反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）藥物、小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）藥物、微RNA（microRNA，miRNA）藥物等[2]。與傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥和重組蛋白類藥物相比，小核酸藥物具有治療效率高、特異性強(qiáng)、藥物毒性小和應(yīng)用領(lǐng)域廣等諸多優(yōu)點[3]。由于小核酸藥物的靶點是致病基因，因此能夠為目前無法治愈的嚴(yán)重遺傳疾病提供開創(chuàng)性的治療思路。例如美國Ionis公司研發(fā)了首個用于治療脊髓性肌萎縮癥的基因治療藥物諾西那生鈉（Spinraza?），該藥分別被美國FDA（2016年）和中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（2019年）批準(zhǔn)上市，并于2020年創(chuàng)造了21億美元的全球銷售額[4]。

2015年9月，國務(wù)院在《中國制造2025》中明確把生物醫(yī)藥作為重點發(fā)展的十大領(lǐng)域之一。作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域重要分支之一的小核酸藥物，已經(jīng)在神經(jīng)病變、心血管疾病的治療方面展現(xiàn)出了巨大的潛力，但目前尚未有相關(guān)的國產(chǎn)藥物獲批上市。為了進(jìn)一步提高我國制藥企業(yè)在小核酸藥物領(lǐng)域的創(chuàng)新水平，降低研發(fā)成本，規(guī)避專利侵權(quán)風(fēng)險，本文擬從學(xué)術(shù)文獻(xiàn)發(fā)表、專利申請情況出發(fā)，對小核酸藥物的研究熱度、研發(fā)國家、研發(fā)機(jī)構(gòu)和技術(shù)主題等方面進(jìn)行分析，旨在全面揭示小核酸藥物的研發(fā)態(tài)勢，從而為我國小核酸藥物研發(fā)提供參考。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本文以Web of Science數(shù)據(jù)庫作為學(xué)術(shù)文獻(xiàn)的檢索平臺，以Web of Science Core Collection作為數(shù)據(jù)庫來源，通過關(guān)鍵詞進(jìn)行主題檢索，檢索年限為1980年1月－2021年12月，檢索策略為TS＝（“antisense oligonucleotide”O(jiān)R“RNA interference”O(jiān)R“siRNA”O(jiān)R“small nucleic acid”O(jiān)R“aptamer”）。初次檢索后共獲得66 421篇文獻(xiàn)，通過CiteSpace 5.8.R3軟件的“Remove Duplicates”模塊去重，并僅保留“article”類文獻(xiàn)，最后得到59 819篇學(xué)術(shù)文獻(xiàn)。此外，本文以智慧芽專利數(shù)據(jù)庫作為專利數(shù)據(jù)來源，通過中英文關(guān)鍵詞和專利分類號進(jìn)行組合檢索，檢索年限為1980年1月－2021年12月，檢索策略為（（（TA_ALL：（“寡核苷酸”O(jiān)R“寡聚合物”O(jiān)R“寡聚化合物”O(jiān)R“低聚化合物”O(jiān)R“低聚物”O(jiān)R“oligonucleotide”）AND TA_ALL：（“反義”O(jiān)R“antisense”））OR IPC：（C12N15/113））OR TA_ALL：（“RNA interference”O(jiān)R“siRNA”O(jiān)R“RNAi”O(jiān)R“iRNA”O(jiān)R“RNA干擾”O(jiān)R“基因沉默”O(jiān)R“干擾RNA”）OR TA_ALL：（“miRNA”O(jiān)R“微RNA”O(jiān)R“微小RNA”O(jiān)R“microRNA”））。初次檢索后共得到43 276組簡單同族專利，通過檢索式優(yōu)化后最終得到37 645組簡單同族專利。

1.2 分析方法

采用OriginPro 2021軟件對小核酸藥物的研究熱度、研發(fā)國家、研發(fā)機(jī)構(gòu)和技術(shù)主題等進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用CiteSpace 5.8R3軟件以關(guān)鍵詞為節(jié)點進(jìn)行共現(xiàn)分析和突現(xiàn)分析。其中，關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析是通過統(tǒng)計分析一組詞的共現(xiàn)頻率，以推測其聯(lián)系的疏密性；關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析是通過對關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時間分布和動態(tài)變化進(jìn)行分析，以反映相關(guān)領(lǐng)域的研究前沿[5]。CiteSpace軟件的相關(guān)參數(shù)設(shè)定如下：時區(qū)分割設(shè)置為1年，閾值設(shè)定為“TOP N＝50”，其他參數(shù)為系統(tǒng)默認(rèn)值。

由于一個專利家族即代表一組技術(shù)，因此本文的專利統(tǒng)計分析采用簡單同族專利（指具有共同優(yōu)先權(quán)，在不同國家或國際專利組織中多次申請、公布或批準(zhǔn)，內(nèi)容相同或基本相同的一組專利文獻(xiàn)，一組專利即代表一項技術(shù)）作為數(shù)據(jù)統(tǒng)計源，并在統(tǒng)計圖中采用“組”作為單位。

2 結(jié)果

2.1 小核酸藥物的研究熱度分析結(jié)果

根據(jù)研究熱度分析結(jié)果可知，全球小核酸藥物文獻(xiàn)發(fā)表與專利申請趨勢整體可以分為3個階段：

第1個階段為1980－1990年。該階段小核酸藥物的研究處于萌芽期，每年的文獻(xiàn)發(fā)表量與專利申請量均處于較低水平。結(jié)合小核酸藥物的發(fā)展歷程來看，該段時間小核酸藥物遞送技術(shù)發(fā)展緩慢、藥物脫靶效應(yīng)明顯、半衰期較短[6－7]，導(dǎo)致藥物安全性極低，投資回報率遠(yuǎn)低于其他類型藥物。

第2個階段為1991－2002年。該階段小核酸藥物的研究處于發(fā)展期，此時專利申請量整體領(lǐng)先于文獻(xiàn)發(fā)表量。結(jié)合小核酸藥物的發(fā)展歷程來看，該段時間隨著基因測序技術(shù)的逐漸成熟，藥物遞送技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物半衰期和靶向性等瓶頸問題的逐漸解決，藥物的安全性也有所提高[8]。國際上核酸研發(fā)企業(yè)與機(jī)構(gòu)已經(jīng)逐步建立起專利壁壘，因此該階段的專利申請量整體領(lǐng)先于文獻(xiàn)發(fā)表量。

第3個階段為2003－2021年。該階段小核酸藥物的研究處于爆發(fā)期，文獻(xiàn)發(fā)表量與專利申請量呈指數(shù)增長，文獻(xiàn)發(fā)表量整體領(lǐng)先于專利申請量，體現(xiàn)了小核酸藥物旺盛的市場需求和廣闊的發(fā)展空間。結(jié)合小核酸藥物的發(fā)展歷程來看，該階段小核酸藥物逐漸成為研究機(jī)構(gòu)的研發(fā)熱點，研發(fā)企業(yè)對該領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局不斷加強(qiáng)，隨著N-乙酰半乳糖胺、脂質(zhì)納米載體等藥物遞送關(guān)鍵技術(shù)的重大突破，小核酸藥物的半衰期和靶向性均顯著提高[9－10]，上市或進(jìn)入臨床階段的藥物明顯增多。

值得注意的是，雖然我國在小核酸藥物領(lǐng)域的研發(fā)起步較晚，但是近年來我國文獻(xiàn)發(fā)表與專利申請總量呈逐年升高的趨勢，且在2020－2021年期間的全球占比已達(dá)到40%～50%，表明我國在小核酸藥物領(lǐng)域的研發(fā)投入和技術(shù)創(chuàng)新活力不斷增強(qiáng)。全球小核酸藥物相關(guān)文獻(xiàn)與專利數(shù)量的年度產(chǎn)出趨勢見圖1。

圖1 全球小核酸藥物相關(guān)文獻(xiàn)與專利數(shù)量的年度產(chǎn)出趨勢

2.2 小核酸藥物的研發(fā)國家分析結(jié)果

2.2.1 文獻(xiàn)與專利的主要產(chǎn)出國家 美國和中國是主要的文獻(xiàn)和專利產(chǎn)出國。美國在小核酸藥物領(lǐng)域的文獻(xiàn)發(fā)表量為25 703篇、專利申請量為14 240組，無論在文獻(xiàn)發(fā)表還是專利申請方面美國均位居第一，說明其技術(shù)儲備深厚。而中國在小核酸藥物領(lǐng)域的文獻(xiàn)發(fā)表量和專利申請量也分別達(dá)到了15 927篇和8 937組，與日本、韓國、德國、法國相比優(yōu)勢明顯。小核酸藥物文獻(xiàn)與專利的主要產(chǎn)出國家見圖2（因部分文獻(xiàn)的作者或機(jī)構(gòu)屬于不同的國家，本文在統(tǒng)計時分別統(tǒng)計到不同國家類別下，因此會出現(xiàn)不同國家產(chǎn)出的文獻(xiàn)總數(shù)與檢索結(jié)果數(shù)據(jù)不一致的情況）。

圖2 小核酸藥物相關(guān)文獻(xiàn)與專利的主要產(chǎn)出國家

2.2.2 主要文獻(xiàn)產(chǎn)出國的文獻(xiàn)發(fā)表分析 進(jìn)一步對美國、中國、日本、德國、英國這5個主要文獻(xiàn)產(chǎn)出國的文獻(xiàn)發(fā)表情況進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在2006年以前，美國文獻(xiàn)發(fā)表量與年度趨勢增長速度遠(yuǎn)超其他國家，處于絕對領(lǐng)先的地位；日本、英國、德國文獻(xiàn)發(fā)表量增長緩慢，而中國則處于起步階段。2006－2012年，中國文獻(xiàn)年度發(fā)表量大幅增加，美國文獻(xiàn)發(fā)表量增長速度則逐漸放緩。2013－2021年，各國年度文獻(xiàn)發(fā)表量的增速均趨于平穩(wěn)，提示相關(guān)技術(shù)逐漸成熟。5個主要文獻(xiàn)產(chǎn)出國的文獻(xiàn)年度產(chǎn)出趨勢見圖3A。

圖3 5個主要文獻(xiàn)和專利產(chǎn)出國的年度產(chǎn)出趨勢

2.2.3 主要專利產(chǎn)出國的專利申請分析 對美國、中國、日本、韓國、德國這5個主要專利產(chǎn)出國的專利申請情況進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，美國與中國的專利申請量相對于日本、韓國、德國總體增速較快。值得注意的是，雖然我國在該領(lǐng)域的專利布局較晚，但是近年來專利申請量的增速卻領(lǐng)先于其他各國。5個主要專利產(chǎn)出國的專利年度產(chǎn)出趨勢見圖3B。

2.2.4 主要專利產(chǎn)出國的專利技術(shù)流向分析 專利技術(shù)流向分析能夠反映主要技術(shù)產(chǎn)出國的專利國際布局情況。研究表明，美國更加注重海外市場的開拓，在德國、歐洲等區(qū)域均有專利布局；而中國、日本、韓國、德國則更注重在本國的專利布局，國際專利布局相對于美國則較弱。

2.2.5 主要專利產(chǎn)出國專利轉(zhuǎn)讓情況 專利轉(zhuǎn)讓涉及到專利權(quán)的歸屬以及技術(shù)許可問題，可直接反映出該國企業(yè)的研發(fā)活躍程度和資金投入熱度。研究顯示，美國與中國的企業(yè)在小核酸藥物領(lǐng)域的研發(fā)活躍程度與資金投入熱度均處于領(lǐng)先地位，日本、德國緊隨其后。主要專利產(chǎn)出國的專利轉(zhuǎn)讓情況見圖4。

圖4 主要專利產(chǎn)出國的專利轉(zhuǎn)讓情況

2.3 小核酸藥物的研發(fā)機(jī)構(gòu)分析結(jié)果

2.3.1 相關(guān)文獻(xiàn)主要產(chǎn)出機(jī)構(gòu) 從機(jī)構(gòu)所屬國家角度來看，文獻(xiàn)發(fā)表量排名前10位的機(jī)構(gòu)中有5個在美國，2個在法國，剩下3個分別在中國、德國和英國，這說明美國在該領(lǐng)域研發(fā)優(yōu)勢巨大。從文獻(xiàn)發(fā)表量角度來看，美國加利福尼亞大學(xué)與哈佛大學(xué)的文獻(xiàn)發(fā)表量均超過了2 000篇，位居前2位。值得注意的是，我國雖然在該領(lǐng)域起步較晚，但是中國科學(xué)院已經(jīng)有了一定的研發(fā)積累，文獻(xiàn)發(fā)表量達(dá)到了1 580篇，處于第4位。從研發(fā)熱度角度來看，中國科學(xué)院處于領(lǐng)先地位，說明近年來我國研發(fā)機(jī)構(gòu)對該領(lǐng)域的重視程度越來越高。小核酸藥物全球文獻(xiàn)產(chǎn)出排名前10位的機(jī)構(gòu)情況見表1。

表1 小核酸藥物全球文獻(xiàn)產(chǎn)出排名前10位的機(jī)構(gòu)

2.3.2 相關(guān)專利主要產(chǎn)出機(jī)構(gòu) 從機(jī)構(gòu)所屬國家角度來看，專利申請量排名前10位的機(jī)構(gòu)中超過一半是在美國，剩下的機(jī)構(gòu)分別在法國和瑞士。同文獻(xiàn)產(chǎn)出態(tài)勢相同，美國在專利產(chǎn)出方面仍然優(yōu)勢巨大。從機(jī)構(gòu)的屬性角度來看，專利申請量排名前10位的機(jī)構(gòu)中包括4家企業(yè)、4所高校、2所科研機(jī)構(gòu)，相較于主要文獻(xiàn)產(chǎn)出機(jī)構(gòu)分布態(tài)勢，企業(yè)在專利產(chǎn)出機(jī)構(gòu)中占據(jù)更為重要的地位，這表明企業(yè)研發(fā)機(jī)構(gòu)更加重視知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。從專利申請量來看，美國Ionis公司處于絕對領(lǐng)先地位，專利申請量遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于其他機(jī)構(gòu)，技術(shù)儲備優(yōu)勢明顯。從研發(fā)熱度角度來看，美國Alnylam公司和加利福尼亞大學(xué)近年的研發(fā)熱度較強(qiáng)，發(fā)展?jié)摿薮蟆Ｐ『怂崴幬锶驅(qū)＠a(chǎn)出排名前10位的機(jī)構(gòu)見表2。

表2 小核酸藥物全球?qū)＠a(chǎn)出排名前10位的機(jī)構(gòu)

2.4 小核酸藥物的技術(shù)主題分析結(jié)果

2.4.1 小核酸藥物相關(guān)文獻(xiàn)研究熱點 通過分析全球小核酸藥物不同時間段的研發(fā)熱點變化顯示，在1980－2000年，小核酸藥物相關(guān)文獻(xiàn)的熱點關(guān)鍵詞是ASO、秀麗隱桿線蟲、體內(nèi)實驗等，且小核酸藥物的研發(fā)熱點集中在ASO技術(shù)。ASO技術(shù)是最早應(yīng)用于小核酸藥物的技術(shù)，自1978年被提出以來，迅速成為了國際核酸研發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)注焦點[11]。1998年，ASO藥物Vitravene?在美國FDA成功獲批上市，給予了研發(fā)人員更強(qiáng)的信心。此階段大部分研究采用秀麗隱桿線蟲模型來評價小核酸藥物的藥效。

在2001－2005年，小核酸藥物文獻(xiàn)的熱點關(guān)鍵詞是ASO、雙鏈RNA、RNA干擾、秀麗隱桿線蟲、哺乳動物等。自1995年RNA干擾現(xiàn)象首次被發(fā)現(xiàn)[12－13]，經(jīng)過數(shù)年的發(fā)展，相關(guān)技術(shù)已經(jīng)趨于成熟，siRNA藥物同ASO藥物一樣成為了此階段的研發(fā)熱點。在此階段，研究人員已經(jīng)普遍啟用哺乳動物模型來評價小核酸藥物的藥效，小核酸藥物的開發(fā)進(jìn)入了新的階段。

在2006－2010年，小核酸藥物文獻(xiàn)的熱點關(guān)鍵詞是RNA干擾、蛋白質(zhì)、秀麗隱桿線蟲、ASO、機(jī)制、基因表達(dá)、遞送等。多數(shù)研究表明，siRNA藥物相較ASO藥物可能會產(chǎn)生更好的體外療效[14]，因此siRNA技術(shù)發(fā)展迅速，研發(fā)熱度超過了ASO技術(shù)，成為小核酸藥物主要研發(fā)熱點。同時，小核酸藥物的遞送技術(shù)也成為研發(fā)熱點之一。

在2011－2015年，小核酸藥物文獻(xiàn)的熱點關(guān)鍵詞是RNA干擾、ASO、機(jī)制、基因表達(dá)、癌癥、秀麗隱桿線蟲、miRNA、靶點等。在該段時間內(nèi)，RNA干擾仍舊是小核酸藥物的主要研發(fā)熱點，并且針對癌癥的研究變得異?；馃幔瑫rmiRNA技術(shù)成為了研發(fā)熱點之一。

在2016－2020年，小核酸藥物相關(guān)文獻(xiàn)的熱點關(guān)鍵詞是RNA干擾、ASO、基因表達(dá)、蛋白質(zhì)、癌癥、秀麗隱桿線蟲、疾病、靶點、遞送等。在此階段，距離小核酸藥物提出已經(jīng)近40年的時間，小核酸藥物的臨床適應(yīng)證已經(jīng)擴(kuò)大到百余種，研發(fā)趨向多樣化發(fā)展，包括機(jī)制研究、適應(yīng)證研究、遞送研究等。

中國與全球研發(fā)熱點基本一致：2000年以前的研究熱點均集中于ASO技術(shù)，而后逐漸轉(zhuǎn)向RNA干擾技術(shù)，包括針對小核酸藥物的機(jī)制研究、基因表達(dá)研究、蛋白通路研究等。不同的是，我國自2001年就開始重視針對小核酸藥物治療癌癥的研究，并在該領(lǐng)域保持一定的研發(fā)優(yōu)勢。

2.4.2 小核酸藥物研究前沿 對全球小核酸藥物文獻(xiàn)進(jìn)行突現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，全球小核酸藥物研究前沿主要是“靶點”“RNA干擾”“遞送技術(shù)”等領(lǐng)域。對中國小核酸藥物文獻(xiàn)進(jìn)行突現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，我國在該領(lǐng)域的研究前沿主要是“生物合成方法”與“遞送技術(shù)”領(lǐng)域。與全球研究前沿相比，我國更側(cè)重于基礎(chǔ)研究，這可能與我國在該領(lǐng)域起步較晚有關(guān)。

2.4.3 小核酸藥物相關(guān)專利技術(shù)主題 專利的國際專利分類（International Patent Classification，IPC）組成可以反映出專利的技術(shù)主題分布情況。本文的統(tǒng)計結(jié)果顯示，全球小核酸藥物的IPC主要分為如下幾個類別（分類號具體釋義參見國家知識產(chǎn)權(quán)局2022年發(fā)布的國際專利分類表）：（1）醫(yī)用配制品及蛋白類載體，主要包括A61K31、A61K48、A61K38、A61K39、A61K47、A61K45、A61K9、C07K14、C07K16。（2）核酸序列，主要包括C12N15、C07H21。（3）檢測、研究方法，主要包括C12Q1、G01N33、C12N9。（4）藥物適應(yīng)證，主要包括A61P35。（5）細(xì)胞株系，主要包括C12N5。目前絕大部分小核酸藥物專利申請都集中在醫(yī)用配制品及蛋白類載體、核酸序列這2個方向。其中，醫(yī)用配制品及蛋白類載體主要涉及小核酸藥物的載藥技術(shù)和核酸序列及其修飾改進(jìn)上，這也是小核酸藥物開發(fā)中最為關(guān)鍵的2項技術(shù)。

進(jìn)一步分析IPC技術(shù)排名發(fā)現(xiàn)，核酸序列類別下的C12N15，醫(yī)用配制品及蛋白類載體類別下的A61K31、A61K48，檢測、研究方法類別下的C12Q1，以及藥物適應(yīng)證類別下的A61P35是目前關(guān)鍵技術(shù)方向，我國企業(yè)未來應(yīng)該重點關(guān)注。

相較于全球主要IPC技術(shù)分類情況，我國研發(fā)機(jī)構(gòu)側(cè)重于核酸藥物的檢測方法、藥物適應(yīng)證等方向，與全球研發(fā)重點存在一定差異。

2.4.4 小核酸藥物相關(guān)專利技術(shù)熱點 主要IPC技術(shù)申請趨勢可以反映出小核酸藥物相關(guān)專利的技術(shù)熱點變化。分析結(jié)果顯示，從2000年開始，C12N15技術(shù)方向的專利申請量就明顯領(lǐng)先于其他技術(shù)方向，并且近年來更是呈現(xiàn)出加速上漲的趨勢。A61K31、C12Q1、A61P35技術(shù)方向的年專利申請量也呈逐年遞增的趨勢，研究人員可以重點關(guān)注。

近些年，該領(lǐng)域也出現(xiàn)了部分技術(shù)熱點的更迭，例如，自2015年開始A61P35技術(shù)方向的專利申請量明顯增加，并于2017年超過A61K48技術(shù)方向成為第4大技術(shù)方向，說明小核酸藥物在治療腫瘤方向展現(xiàn)出巨大的潛力。A61K48技術(shù)方向自2016年來專利申請量呈現(xiàn)下降趨勢，進(jìn)入瓶頸期，因此我國企業(yè)在選擇研發(fā)方向和進(jìn)行專利布局時要尤為謹(jǐn)慎，必要時需要重點關(guān)注美國Ionis公司、美國Alnylam公司等企業(yè)的研發(fā)管線。

相較于全球，我國在A61K48技術(shù)方向上呈現(xiàn)相反的專利申請趨勢，該現(xiàn)象可能與我國在該領(lǐng)域研發(fā)側(cè)重點偏向基礎(chǔ)研究有關(guān)。全球小核酸藥物主要IPC技術(shù)申請趨勢見圖5A，中國小核酸藥物主要IPC技術(shù)申請趨勢見圖5B。

圖5 小核酸藥物主要IPC技術(shù)申請趨勢

3 討論

本文通過對小核酸藥物相關(guān)文獻(xiàn)和專利進(jìn)行分析，系統(tǒng)梳理了該領(lǐng)域的研究熱點。通過分析其研究熱度發(fā)現(xiàn)，近年來小核酸藥物的研究熱度不斷提高，反映了其具有旺盛的市場需求和廣闊的發(fā)展空間，有望成為繼小分子化學(xué)藥和重組蛋白藥物后的第三大類型藥物。

通過分析小核酸藥物的研發(fā)國家發(fā)現(xiàn)，美國、中國、日本、德國是小核酸藥物主要的研發(fā)國家；與日本、德國等相比，美國和中國在小核酸藥物領(lǐng)域的研發(fā)實力和技術(shù)儲備展現(xiàn)出較大的優(yōu)勢。但是從國際專利布局強(qiáng)度來看，美國除在本土進(jìn)行了大量的專利布局之外，還注重國際專利布局，而中國的國際專利布局強(qiáng)度則相對較弱。

通過分析小核酸藥物的研發(fā)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，我國研發(fā)機(jī)構(gòu)已經(jīng)入圍全球排名前10位的文獻(xiàn)產(chǎn)出機(jī)構(gòu)，展現(xiàn)出我國在該領(lǐng)域已經(jīng)開始發(fā)力追趕。研發(fā)熱點數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，中國科學(xué)院在該領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的發(fā)展勢頭。全球排名前10位的專利產(chǎn)出機(jī)構(gòu)均為國外機(jī)構(gòu)，并且企業(yè)申請人占比接近一半，構(gòu)建了堅固的專利壁壘。與美國Ionis公司、美國Alnylam公司等藥企相比，國內(nèi)企業(yè)在該領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化能力和專利布局能力均存在著較大的差距。

通過分析小核酸藥物的技術(shù)主題發(fā)現(xiàn)，目前全球小核酸藥物領(lǐng)域的研發(fā)重心主要集中在核酸序列及其修飾改進(jìn)和載藥技術(shù)方面，RNA干擾技術(shù)逐漸成為小核酸藥物的熱點技術(shù)，針對核酸序列開發(fā)的技術(shù)方向是目前最熱門的研發(fā)方向。但我國在該領(lǐng)域的研發(fā)更多停留在基礎(chǔ)研究上，在產(chǎn)業(yè)應(yīng)用方面的研究稍顯不足。

基于上述討論，筆者對我國小核酸藥物研發(fā)企業(yè)提出如下建議：（1）企業(yè)應(yīng)該利用我國研發(fā)機(jī)構(gòu)較為豐富的技術(shù)儲備和研發(fā)經(jīng)驗，將研發(fā)機(jī)構(gòu)的研發(fā)優(yōu)勢與企業(yè)的產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢相結(jié)合，并整合資源，加快趕超國際小核酸藥物研發(fā)企業(yè)的步伐。（2）國外主要創(chuàng)新主體在小核酸藥物領(lǐng)域的國際專利布局強(qiáng)度相對較高、區(qū)域相對較廣，因此我國企業(yè)在制定研發(fā)戰(zhàn)略時，為了規(guī)避專利侵權(quán)風(fēng)險，需要針對不同的區(qū)域選擇差異化的研發(fā)策略和專利布局策略。（3）國內(nèi)研發(fā)企業(yè)應(yīng)該重點關(guān)注國際小核酸藥物研發(fā)企業(yè)的技術(shù)發(fā)展方向、產(chǎn)品管線和專利布局策略，緊跟國際的研發(fā)趨勢，加大在關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)力度和資本投入，掌握核心技術(shù)并進(jìn)行嚴(yán)密的專利布局，以保證在未來市場競爭中占據(jù)優(yōu)勢地位。