他莫昔芬在某些患者中出現治療應答降低的風險

歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會藥物警戒工作組(PhVWP)在2010年9月份召開的全體會議中討論了他莫昔芬在某些患者中出現治療應答降低的風險。同年11月，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）在2010年第4期《Drug Safety Update》中也發(fā)布了他莫昔芬的類似風險信息。

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑，適用于雌激素受體陽性的絕經前和絕經后的女性乳腺癌患者的姑息和輔助治療。雌激素受體陽性乳腺癌細胞的擴增是對雌激素的應答。他莫昔芬通過與癌細胞表面上的雌激素受體結合起作用，使雌激素不再刺激這些細胞擴增，從而減少腫瘤細胞的生長。他莫昔芬在體內經代謝過程大量分解形成幾個中間體，這些已知的代謝產物具有與他莫昔芬相似或更高的藥理活性。活性代謝物的形成，如4-羥基-N-去甲基他莫昔芬（endoxifen） 主要是經細胞色素 P450 CYP2D6酶（以下稱為CYP2D6）代謝而形成。

近來，在醫(yī)學文獻中發(fā)表了一些關于CYP2D6基因多態(tài)性對他莫昔芬治療乳腺癌潛在影響的研究。這些研究引起了對攜帶編碼CYP2D6遺傳無效等位基因的患者，或同時使用抑制CYP2D6藥物的患者的關注。由于阻斷了CYP2D6活性，使得他莫昔芬的活性代謝物（與雌激素受體結合力最強）濃度降低，所以他莫昔芬可能不適用于這些患者的治療。

因此，PhVWP審查了關于此方面的現有證據。一份問題列表被發(fā)送給原產國產品的上市許可持有者，并要求發(fā)表意見，特別是針對CYP2D6弱代謝型患者、同時使用CYP2D6抑制劑患者和與CYP2D6多態(tài)性有關的不同種族患者使用他莫昔芬治療應答降低的風險。

PhVWP對上市許可持有者的回復進行評估的同時，一些新的研究也相繼發(fā)表。PhVWP通過審查所有當前數據，并且考慮到已發(fā)表的研究的局限性和對其爭議的討論，在征求了CHMP藥物基因組學工作組（PGWP）和關于腫瘤學的科學建議工作組（SAG）的意見后，得出以下評估結果：

①他莫昔芬對CYP2D6弱代謝者的療效

一項包括1 325例來自美國和德國的患者（95.4%為絕經后婦女）的研究[1]表明：CYP2D6弱代謝者乳腺癌復發(fā)的風險明顯增加。這些患者均被診斷為患有激素受體陽性非轉移性乳腺癌，使用他莫昔芬治療后沒有進行化療。

另外一些研究也被進行了審查。有關證明CYP2D6弱代謝型可能與他莫昔芬應答降低的研究較少[2-6]，少數對白種人群的研究[7-9]還顯示了相反的結果。所有這些都削弱了證明CYP2D6弱代謝型患者對他莫昔芬應答能力降低的證據力度。

最近發(fā)表的一項大型研究[10]，包括來自SEARCH研究(即腫瘤遺傳流行病學和風險因素的研究，3 155例患者用他莫昔芬治療，3 485例患者沒有用他莫昔芬治療）數據，表明弱代謝者的基因變體CYP2D6*6與乳腺癌特異性生存率降低有關。但是，與之前的結果相比，沒有顯示CYP2D6*4與更差的臨床預后有關。

對中強代謝表型等位基因的變體對他莫昔芬臨床療效的影響也進行了討論，觀察到不同的研究之間有巨大的差異性，但沒有得出確切的結論。

②他莫昔芬對使用強效CYP2D6抑制劑患者的療效

另一項[11]基于人群的隊列研究討論了關于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和接受他莫昔芬治療的女性乳腺癌患者死亡率。在該研究中，使用來自加拿大安大略省的健康檔案數據庫的數據來評價使用他莫昔芬和SSRIs的女性乳腺癌患者的臨床預后。發(fā)現乳腺癌死亡風險隨著與帕羅西汀（一種有效的CYP2D6抑制劑）聯用治療時間的延長而增加，但是與其他SSRIs聯用，沒有顯示風險增加。例如，在他莫昔芬使用期間的41%時間內合并使用帕羅西汀，將會導致每19.7位（95%CI 12.5-46.3）接受治療的女性患者中有1位在停用他莫昔芬后5年內因乳腺癌死亡。他莫昔芬與帕羅西汀重疊使用的時間分別達到他莫昔芬的25%、50%和75%，相應的乳腺癌死亡風險分別增加24%、54%和91%。

在一項更近期的研究[12]中，沒有證據表明CYP2D6抑制劑和他莫昔芬聯用的療效降低。但鑒于是從現有的研究和強大的機制模型中得到的結果，作者認為應慎重看待。

綜上，PhVWP認為現有公布的數據，主要是關于絕經后婦女使用他莫昔芬治療乳腺癌的數據，顯示CYP2D6多態(tài)性可能與患者對他莫昔芬的治療應答差異有關，CYP2D6弱代謝型患者可能降低他莫昔芬的治療應答?，F有的數據也未能明確將CYP2D6試驗應用于臨床來預測他莫昔芬療效和臨床預后的意義。目前還沒有充足的證據為不同基因表型患者使用他莫昔芬提供建議。

另外，PhVWP注意到，在醫(yī)學文獻上描述了與CYP2D6抑制劑的藥代動力學相互作用，顯示具有更高活性的他莫昔芬代謝物之一的endoxifen，血漿水平減少了65%～75%[13]。有文獻報道了與SSRI抗抑郁病藥（如帕羅西汀）聯用時，他莫昔芬的療效降低[11]。但是，在其他一些研究中，與CYP2D6抑制劑聯用，他莫昔芬療效的降低不明顯。因為不能排除他莫昔芬的療效降低，尤其在藥代動力學數據和機制上似乎可能的情況下，因此應盡可能避免與強效CYP2D6抑制劑聯用（如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁、西那卡塞或安非他酮）[14]。

PhVWP建議在含有他莫昔芬藥品的特征摘要（SPC）和包裝插頁上強調CYP2D6弱代謝者對他莫昔芬的治療應答可能降低，并且警告在使用他莫昔芬治療期間，應盡可能避免使用強效CYP2D6抑制劑。

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