人類(lèi)皰疹病毒逃逸宿主抗病毒固有免疫應(yīng)答機(jī)制的研究進(jìn)展

牛宇輝，李向茸，馮若飛

皰疹病毒(Herpesvirus)是一類(lèi)有囊膜的雙鏈DNA病毒，其基因組大小約為125～235 kb，病毒顆粒為對(duì)稱(chēng)的正二十面體結(jié)構(gòu)[1]。根據(jù)該科病毒生物學(xué)特性和基因組結(jié)構(gòu)的不同可將其劃分為α、β和γ 3個(gè)亞科，在這3個(gè)亞科中共發(fā)現(xiàn)了9種可引起人類(lèi)疾病的病毒被統(tǒng)稱(chēng)為人類(lèi)皰疹病毒(Human herpesvirus, HHV)[1]，其中屬于α皰疹病毒亞科的病毒有單純皰疹病毒I型(Herpes simplex virus-1, HSV-1)、單純皰疹病毒II型(Herpes simplex virus-2, HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(Varicella-zoster virus, VZV)；β皰疹病毒亞科的人巨細(xì)胞病毒(Human cytomegalovirus, HCMV)、人類(lèi)皰疹病毒6A型(Human herpesvirus-6A, HHV-6A)、人類(lèi)皰疹病毒6B型(Human herpesvirus-6B, HHV-6B)、人類(lèi)皰疹病毒7型(Human herpesvirus-7, HHV-7)及γ皰疹病毒亞科的愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-barr virus, EBV)和卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV)。在人類(lèi)皰疹病毒與宿主細(xì)胞長(zhǎng)期的共進(jìn)化過(guò)程中，病毒進(jìn)化出多種策略以逃避或干擾宿主細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)HHV病毒蛋白及其miRNA可通過(guò)干擾固有免疫信號(hào)通路、細(xì)胞自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方式破壞機(jī)體免疫應(yīng)答以達(dá)到促進(jìn)自身增殖的目的[2-3]。基于此，本文概述近年來(lái)人類(lèi)皰疹病毒逃避宿主固有免疫應(yīng)答的具體機(jī)制，以期能夠?qū)θ祟?lèi)皰疹病毒相關(guān)抗病毒藥物及疫苗研發(fā)工作提供全面而系統(tǒng)的研究思路。

1 人類(lèi)皰疹病毒對(duì)宿主固有免疫應(yīng)答的激活作用

固有免疫系統(tǒng)是抗體抵御病毒感染并啟動(dòng)宿主細(xì)胞免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)的首道宿主防線(xiàn)，其產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)是抵抗病毒等外源性微生物的主要武器[4]。當(dāng)外源微生物或危險(xiǎn)信號(hào)刺激機(jī)體后，宿主細(xì)胞編碼的模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors, PRRs)識(shí)別病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)或損傷相關(guān)分子模式(Damage associated molecular patterns, DAMPs)，進(jìn)而啟動(dòng)宿主細(xì)胞的固有免疫反應(yīng)[4]。一般情況下，病毒的蛋白成分首先會(huì)被細(xì)胞表面的Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)所識(shí)別，而入侵到細(xì)胞質(zhì)中的病毒成分則主要被細(xì)胞內(nèi)的C型植物血凝素受體(C-type lectin receptors, CLRs)、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域NOD樣受體(Nucleotide-binding oligomerization domain like receptors, NLRs)、視黃酸誘導(dǎo)型基因樣受體(Retinoic acid inducible gene-I-like receptors, RLRs)以及DNA識(shí)別受體等PRRs所識(shí)別，進(jìn)而激活機(jī)體的抗病毒防御機(jī)制，降低病毒的感染能力[4]。在病毒感染的不同階段所啟動(dòng)的免疫反應(yīng)不盡相同，不同的病毒所啟動(dòng)的固有免疫機(jī)制也不相同。已有文獻(xiàn)報(bào)道了人類(lèi)皰疹病毒可被TLR1、TLR2及TLR6識(shí)別，之后它們?cè)谀[瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF receptor-associated factor 6, TRAF6)和髓樣分化因子88(Myeloid differentiation factor 88, MyD88)存在的條件下激活核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear factor κB, NF-κB)介導(dǎo)的炎癥因子和細(xì)胞因子的分泌，抑制病毒在宿主細(xì)胞中的增殖[5]。除TLRs和RLRs外，還有幾種新發(fā)現(xiàn)的DNA識(shí)別受體，如黑色素瘤缺乏因子2(Absent in melanoma 2,AIM2)、DEAD-box helicase 41(DDX41)、DNA依賴(lài)的干擾素調(diào)節(jié)因子激活物(DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors, DAI)、cGAMP合成酶(cyclic Guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase, cGAS)和γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16(IFN-γ-inducible protein 16, IFI16)也可與人類(lèi)皰疹病毒的相應(yīng)配體結(jié)合，通過(guò)MyD88、線(xiàn)粒體抗病毒信號(hào)接頭蛋白(Mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS)和干擾素刺激基因(Stimulator of interferon genes, STING)等向下游傳遞活化信號(hào)，促使干擾素調(diào)節(jié)因子3/7(Interferon regulatory factors 3/7, IRF3/7)和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，進(jìn)而誘導(dǎo)干擾素和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，激活宿主細(xì)胞的固有免疫應(yīng)答級(jí)聯(lián)反應(yīng)[6]。

在病毒感染早期，皰疹病毒衣殼蛋白首先在細(xì)胞質(zhì)中經(jīng)過(guò)泛素化后被蛋白酶體途徑所降解，隨后將基因組DNA釋放至細(xì)胞質(zhì)，并被DNA識(shí)別受體識(shí)別。在皰疹病毒大量感染細(xì)胞時(shí)，在胞質(zhì)中釋放的病毒dsDNA或異常定位的細(xì)胞DNA被cGAS所識(shí)別，并催化第二信使環(huán)鳥(niǎo)甘酸-腺苷酸(cyclic Guanosine monophosphate-adenosine monophosphate, cGAMP)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum, ER)中的STING相結(jié)合，使其二聚化激活后從ER轉(zhuǎn)移至高爾基體，隨后招募TKB1和IκB激酶，進(jìn)而磷酸化IRF3和IκBα，激活NF-κB和IFN-I的轉(zhuǎn)錄[7-9]。在皰疹病毒感染時(shí)，IFI16也可以移位到細(xì)胞質(zhì)并誘導(dǎo)STING介導(dǎo)的信號(hào)通路的激活[6]。人類(lèi)皰疹病毒不僅具有強(qiáng)大的編碼能力和建立終身感染的能力，其在病毒感染宿主細(xì)胞過(guò)程中，還可通過(guò)“劫持”多種細(xì)胞進(jìn)程、主動(dòng)調(diào)控或改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，為自身的復(fù)制創(chuàng)造有利條件。例如，HHV必須借用宿主細(xì)胞的蛋白合成系統(tǒng)合成自身蛋白，用于組裝子代病毒粒子；細(xì)胞出于自我保護(hù)的目的會(huì)啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response, UPR)介導(dǎo)的蛋白降解、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、自噬等抑制HHV病毒蛋白的合成、降解病毒蛋白或誘導(dǎo)伴侶分子表達(dá)，從而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[10-12]。由此可見(jiàn)，宿主細(xì)胞固有免疫系統(tǒng)可通過(guò)多種機(jī)制來(lái)阻止HHV感染。與此同時(shí)，HHV也進(jìn)化出了各種各樣逃避宿主免疫反應(yīng)的策略。因此，掌握HHV與宿主固有免疫應(yīng)答之間的關(guān)系將為探索新型抗人類(lèi)皰疹病毒的藥物作用靶點(diǎn)提供研究思路。

2 人類(lèi)皰疹病毒對(duì)宿主固有免疫應(yīng)答的逃逸機(jī)制

在宿主細(xì)胞與病毒的長(zhǎng)期共進(jìn)化過(guò)程中，病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白也進(jìn)化出了多樣的逃避宿主固有免疫應(yīng)答反應(yīng)的策略，為自身的增殖創(chuàng)造機(jī)會(huì)。皰疹病毒幾乎能在所有的動(dòng)物中建立潛伏感染，且潛伏感染期間病毒保持休眠狀態(tài)，宿主不表現(xiàn)出任何臨床癥狀，而在機(jī)體受到一些刺激引起應(yīng)激反應(yīng)后，潛伏的病毒被重新激活，誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)復(fù)發(fā)性感染[13]。大部分HHV是通過(guò)抑制cGAS-STING途徑介導(dǎo)的IFN-I信號(hào)通路和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB中關(guān)鍵接頭蛋白的激活，進(jìn)而抑制干擾素及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終促進(jìn)病毒的增殖，以下分別闡述各種人類(lèi)皰疹病毒逃逸宿主固有免疫應(yīng)答反應(yīng)的機(jī)制，具體見(jiàn)圖1。

cGAS：環(huán)GAMP合成酶；STING：干擾素刺激基因；IFI16：γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白16；TBK1：Tank結(jié)合激酶1；IRF3：干擾素調(diào)節(jié)因子3；NF-κB：核轉(zhuǎn)錄因子；“實(shí)線(xiàn)箭頭”代表一種蛋白可直接促進(jìn)另一種蛋白的表達(dá)；“平箭頭”代表發(fā)揮抑制作用；“虛線(xiàn)箭頭”代表一種蛋白可間接影響另一種蛋白的表達(dá)。

2.1 HSV逃避宿主固有免疫應(yīng)答反應(yīng)的方式 HSV有HSV-1型和HSV-2型。HSV-1感染是造成原發(fā)性和復(fù)發(fā)性水皰性皮疹的主要原因之一，感染部位集中在皮膚黏膜和腦部[11]，而HSV-2感染多發(fā)生在陰莖、陰道、子宮頸或臀部等生殖器官或鄰近部位。HSV通過(guò)拮抗干擾素信號(hào)通路相關(guān)途徑關(guān)鍵靶蛋白和抑制宿主細(xì)胞凋亡來(lái)干擾宿主抗病毒機(jī)制，促進(jìn)病毒在機(jī)體內(nèi)的增殖。在病毒感染的早期，HSV可被細(xì)胞表面受體TLRs識(shí)別，HSV進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后可被DNA和RNA傳感器識(shí)別。研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)HSV蛋白參與逃避宿主RLRs信號(hào)通路，如HSV-2 VHS通過(guò)選擇性下調(diào)TLR-2、TLR-3、RIG-I和MDA5來(lái)抑制IFN信號(hào)通路[14]；HSV-1 US11通過(guò)與RIG-I和MDA5的C末端RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RNA，阻礙下游信號(hào)傳遞從而拮抗IFN-I信號(hào)通路[15]；US11還可與Hsp90形成復(fù)合物替代TBK1，從而干擾HSV-1感染后IRF3與TBK1的相互作用以及阻礙IRF3磷酸化[16]。HSV-2 US1可與IRF3的DNA結(jié)合域相互作用，進(jìn)而抑制IRF3與IFN-β啟動(dòng)子的結(jié)合，從而抑制IFN-β的產(chǎn)生[17]；HSV-1 UL37通過(guò)與RIG-Ⅰ及cGAS結(jié)合并介導(dǎo)其脫酰胺化，使其功能受損，從而阻斷其信號(hào)傳遞[18]；HSV-1 VP16可與IRF3的轉(zhuǎn)錄共激活因子CREB結(jié)合蛋白(CREB binding protein,CBP)相結(jié)合，抑制了CBP向IRF3的募集，進(jìn)而抑制IRF3-CBP復(fù)合體與IFN-β啟動(dòng)子的結(jié)合，從而抑制IFN-I的產(chǎn)生[15]；HSV-1 UL42通過(guò)與NF-κB的亞基p65/p50的Rel同源結(jié)構(gòu)域(Rel homology domain, RHD)結(jié)合并劫持p65和p50，阻礙其入核，從而抑制NF-κB的激活[19]；HSV-1 US3結(jié)合IRF3和NF-κB的p65亞基，并依賴(lài)其激酶活性異常磷酸化IRF3和p65，抑制它們的二聚化及其入核，從而拮抗IFN-I信號(hào)通路[20]；HSV-1 ICP0可以分別與NF-κB的p65和p50相結(jié)合以抑制NF-κB的激活，但具體機(jī)制不同，HSV-1 ICP0與p65的RHD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α, TNFα)誘導(dǎo)的p65的入核，抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄；HSV-1 ICP0與p50結(jié)合依賴(lài)其E3泛素連接酶活性降解p50，抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄[21]。HSV基因組DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)后，cGAS-STING信號(hào)通路便發(fā)揮主要的抗病毒作用，而HSV也通過(guò)自己的方式拮抗宿主抗病毒反應(yīng)。例如，HSV-1 VP22可通過(guò)與cGAS結(jié)合并抑制其酶活性，減少cGAMP的生成，從而抑制STING激活，最終抑制IFN-I的產(chǎn)生[22]；HSV-1 ICP0還可依賴(lài)其E3泛素酶活性降解IFI16，從而阻斷該傳感器下游的信號(hào)傳導(dǎo)；HSV-1 VP24通過(guò)干擾TBK1與IRF3的相互作用抑制STING下游的信號(hào)傳導(dǎo)[23]；HSV-1 UL36通過(guò)去泛素化IκBα抑制其降解，進(jìn)而阻斷cGAS和STING對(duì)NF-κB的激活，最終抑制IFN-I的產(chǎn)生[15]；HSV-1 UL24通過(guò)與p65和 p50相互作用，阻礙它們的入核，抑制cGAS和STING對(duì)NF-κB的激活，減少I(mǎi)FN-I的產(chǎn)生[24]；HSV-1 UL41依賴(lài)其核酸內(nèi)切酶活性降解IFI16和cGAS的mRNA，干擾宿主對(duì)HSV-1的識(shí)別，從而拮抗IFN-I信號(hào)通路[25]；HSV-1 VP11/12(由UL46編碼)通過(guò)介導(dǎo)STING的降解來(lái)阻斷STING介導(dǎo)的信號(hào)傳遞[26]；HSV-1 ICP27通過(guò)靶向TBK1介導(dǎo)的IRF3磷酸化負(fù)調(diào)控IFN-I反應(yīng)[27]；此外，HSV還可抑制JAK/STAT信號(hào)通路，比如HSV-1 UL41依賴(lài)其激酶活性降解鋅指抗病毒蛋白(Zinc-finger antiviral protein, ZAP)、三角形四肽重復(fù)干擾素誘導(dǎo)蛋白3(Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3, IFIT3)和抗病毒蛋白viperin的mRNA，下調(diào)它們的表達(dá)，逃避干擾素刺激基因(IFN-stimulated genes, ISGs)的抗病毒作用[15]；HSV-1 UL36通過(guò)特異性靶向結(jié)合Ⅰ型干擾素受體2(Type I IFN receptor 1, IFNAR2)，抑制IFNAR2與JAK1結(jié)合，從而拮抗IFN-I信號(hào)通路[15]。HSV miRNA也在逃避固有免疫反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著作用。HSV-1 miR-H1可抑制細(xì)胞吞噬作用，還可下調(diào)多種細(xì)胞因子如TNFα、IL-1β和IL-10的表達(dá)水平[28]。

2.2 EBV逃避宿主固有免疫應(yīng)答反應(yīng)的方式 EBV是一種常見(jiàn)的致瘤性病毒，最初發(fā)現(xiàn)于Burkitt淋巴瘤，與惡性腫瘤如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和惡心淋巴增殖性疾病等有關(guān)[11]。EBV病毒蛋白及其miRNA在逃避機(jī)體免疫、促進(jìn)病毒感染過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在感染早期EBV可使TLRs受體的表達(dá)降低，如EBV BGLF5蛋白可以選擇性下調(diào)TLR2和TLR9的表達(dá)[29]；EBV BGLF4還可使NF-κB的共激活因子泛表達(dá)轉(zhuǎn)錄子(Ubiquitously expressed transcript, UXT)磷酸化來(lái)抑制NF-κB的活性[29]；EBV 去泛素化酶BPLF1阻礙了TLRs信號(hào)中間產(chǎn)物的泛素化，抑制NF-κB的激活[29]。還有許多EBV病毒蛋白在干擾宿主細(xì)胞IFN-I及JAK/STAT通路信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，如EBV BGLF4可使IRF3在S123、S173和T180位點(diǎn)去磷酸化，進(jìn)而抑制干擾素及其下游因子的表達(dá)[3]；EBV BZLF1抑制IRF7在IFN-α/β啟動(dòng)子上的轉(zhuǎn)錄活性，抑制NF-κB的表達(dá)[29]；BZLF1還可誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(Suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3)的產(chǎn)生來(lái)抑制JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)；EBV miR-BART16靶向干擾素途徑所需的轉(zhuǎn)錄輔助共激活因子環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)來(lái)抑制IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)[30]；EBV BILF4靶向IRF7下調(diào)IFN-α的表達(dá)水平[29]；EBV miR-BART20-5p和miR-BART8可通過(guò)靶向STAT1影響干擾素-γ的信號(hào)傳導(dǎo)[30]。EBV的免疫逃逸策略也針對(duì)NLR3家族含吡咯結(jié)構(gòu)域的炎性小體，EBV miRNAs可直接靶向NLRP3，降低其表達(dá)水平，或通過(guò)間接靶向IL-1受體，從而抑制促炎因子IL-1的信號(hào)傳導(dǎo)[30]；EBV BART-6-3p靶向IL6R，抑制IL-6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[30]。此外，還有部分病毒蛋白拮抗RLRs信號(hào)通路，如EBV miR-BART6-3p可直接與RIG-I mRNA結(jié)合，并在轉(zhuǎn)錄后抑制RIG-I mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制RLR介導(dǎo)IFN的產(chǎn)生[30]。

2.3 HCMV逃避宿主固有免疫應(yīng)答反應(yīng)的方式 HCMV作為一種普遍存在的條件致病病原體，在大多數(shù)健康個(gè)體中呈無(wú)癥狀感染，而在免疫缺陷個(gè)體，如獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired immune deficiency syndrome, AIDS)患者、器官移植患者和老年人中會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。HCMV在感染宿主細(xì)胞時(shí)，HCMV病毒蛋白通過(guò)抑制cGAS-STING途徑中關(guān)鍵接頭蛋白的激活，進(jìn)而抑制干擾素及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終促進(jìn)自身的復(fù)制。例如，HCMV UL31通過(guò)與胞漿和胞核中的cGAS互作阻礙了DNA和cGAS的結(jié)合，從而使cGAMP的產(chǎn)生減少[31]；HCMV UL83 N端結(jié)構(gòu)域可與cGAS相互作用，導(dǎo)致cGAS-STING-IRF3信號(hào)通路受損引起IFN-β表達(dá)水平顯著降低，HCMV UL83和IFI16的相互作用抑制了IFI16的寡聚化，從而抑制細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄激活，且有證據(jù)表明HCMV UL83下調(diào)了IFI16的DNA結(jié)合能力，并與HCMV的主要即刻早期啟動(dòng)子(Major immediate early promoter, MIEP)形成復(fù)合物促進(jìn)HCMV感染早期基因(Immediate early gene, IE)的表達(dá)，在感染早期啟動(dòng)病毒轉(zhuǎn)錄[32]；HCMV UL97可以阻斷IRF3和CBP互作，從而抑制IFN-β啟動(dòng)子活性；HCMV UL48被報(bào)道以一種依賴(lài)于DUB的方式抑制STING、TRAF6、TRAF3、IL-1受體相關(guān)激酶1(Interleukin-1 receptor-associated kinase 1, IRAK1)、IRF7的表達(dá)，進(jìn)而抑制其下游的信號(hào)傳導(dǎo)[33]；研究發(fā)現(xiàn)，HCMV IE86(也稱(chēng)為IE2，由UL122編碼)可通過(guò)蛋白酶體途徑降解STING，從而降低STING蛋白水平的表達(dá)，但對(duì)STING mRNA轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)無(wú)影響[34]；HCMV IE86還抑制了NF-κB與IFN-β、IL-6、IL-8和RANTES啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合進(jìn)而抑制上述細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄[34]。在293T細(xì)胞中，HCMV UL82與STING互作，破壞了STING向高爾基體的易位，進(jìn)而抑制TBK1和IRF3的激活[35]。HCMV US9可與MAVS和STING相互作用，通過(guò)阻止STING的二聚化和MAVS的激活，抑制細(xì)胞因子及炎性因子的表達(dá)[36]。HCMV UL26通過(guò)ISG化自身的誘餌蛋白來(lái)減少其他病毒ISG?；鞍椎姆e累[37]；HCMV UL26也可通過(guò)阻斷IKK復(fù)合體的磷酸化抑制NF-κB的活化，但I(xiàn)SG化的UL26則失去了這個(gè)功能[37]。此外，HCMV miRNA也在逃避宿主固有免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮著作用。HCMV miR-UL-112-3p被證明能夠抑制HCMV糖蛋白gB和gH與TLR2結(jié)合，抑制NF-κB介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[30]。HCMV miR-US5-1和miR-UL112-3p抑制IKKα和IKKβ的mRNA表達(dá)水平，從而抑制NF-κB的激活[30]；HCMV miR-UL112-1也可通過(guò)抑制IL-32來(lái)下調(diào)炎癥因子的表達(dá)[30]。

2.4 KSHV逃避宿主固有免疫應(yīng)答反應(yīng)的方式 KSHV與淋巴細(xì)胞瘤、淋巴增殖性疾病以及其他腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。最近大量研究表明，KSHV的多種蛋白和miRNA參與逃逸機(jī)體的固有免疫應(yīng)答反應(yīng)。如，KSHV ORF52結(jié)合并抑制cGAS的酶活性，阻礙cGAMP的產(chǎn)生[38]。KSHV潛伏期相關(guān)核抗原(Latency-associated nuclear antigen, LANA)與cGAS結(jié)合，阻止TBK1的下游蛋白的激活[32]。KSHV vIRF1直接與STING結(jié)合并阻止TBK1的募集[33]。KSHV ORF63與NLRP1結(jié)合干擾了炎性小體的形成和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[39]。KSHV去泛素化酶ORF64蛋白通過(guò)阻止NLRP1的泛素化和激活來(lái)抑制NLRs介導(dǎo)的信號(hào)通路的激活[40]。KSHV ORF64及其同源物MHV68 ORF64以去泛素化酶依賴(lài)的方式抑制STING依賴(lài)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。KSHV ORF45通過(guò)與TBK1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IκB激酶ε(Inhibitor of NF-κB kinase ε, IKKε)來(lái)阻止IRF7的磷酸化和激活[41]。KSHV ORF8編碼的蛋白K-bZIP可抑制IRF3下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。KSHV ORF36作用機(jī)制類(lèi)似于HSV-1 VP16。此外，KSHV miRNA也在逃避宿主抗病毒固有免疫應(yīng)答機(jī)制中擔(dān)當(dāng)著重要角色。如KSHV miR-K12-11靶向IKKε，抑制NF-κB和IRF3的激活。KSHV miR-K12-3和miR-K12-7靶向轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ，它抑制IL-6和IL-10的產(chǎn)生并促進(jìn)病毒重新激活[30]；KSHV miR-K12-5和miR-K12-9分別靶向MyD88和IRAK1下調(diào)它們的表達(dá)水平，從而抑制TLRs介導(dǎo)的細(xì)胞因子的激活[30]；腫瘤壞死因子樣微弱凋亡誘導(dǎo)受體(TNF-related weak inducer of apoptosis receptor, TWEAKR)是促炎細(xì)胞因子的受體，KSHV miR-K10靶向TWEAKR下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)[30]。

2.5 其他人類(lèi)皰疹病毒逃避宿主固有免疫應(yīng)答反應(yīng)的方式 與前面幾種人類(lèi)皰疹病毒相比，VZV、HHV-6和HHV-7逃避宿主固有免疫反應(yīng)的報(bào)道較少。帶狀皰疹是水痘初次感染后VZV重新激活的臨床表現(xiàn)。鑒于其可在宿主康復(fù)后長(zhǎng)期潛伏的特性，那么VZV必然有其逃避宿主免疫反應(yīng)的方式。目前，關(guān)于VZV和cGAS-STING通路之間的相互作用的研究甚少?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，HSV-1 ICP4的同源物VZV IE62可抑制TBK1介導(dǎo)的IRF3的磷酸化[3]；VZV IE62通過(guò)阻斷IRF3的S396、S398和S402位的磷酸化抑制IRF3的二聚化[42]；VZV ORF47以激酶依賴(lài)性的方式在IRF3 S396位點(diǎn)上阻止其磷酸化和同源二聚化[3]；研究發(fā)現(xiàn)，在293T細(xì)胞中外源性的VZV ORF61以Ring-finger依賴(lài)性的方式特異性地靶向磷酸化的IRF3，并將其重新定位后被蛋白酶體所降解，但ORF61還可抑制IκBα的泛素化，進(jìn)而抑制NF-κB信號(hào)的傳遞，該過(guò)程有助于IRFs信號(hào)的傳遞[3]。

玫瑰皰疹病毒(Roseoloviruses)包括HHV-6和HHV-7，其中HHV-6又分為HHV-6A和HHV-6B兩型。它們不僅會(huì)導(dǎo)致常見(jiàn)的兒童疾病如嬰兒玫瑰紅斑和嬰兒發(fā)熱性癲癇等，在免疫功能正常的人群中，它們與包括多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默氏癥在內(nèi)的許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。在293T細(xì)胞中，外源性HHA-6A/6B IE1可通過(guò)抑制IRF3的激活和核轉(zhuǎn)位，阻止其下游干擾素刺激基因及細(xì)胞因子的表達(dá)，逃避宿主的免疫應(yīng)答[3]。

3 展 望

HHV與人類(lèi)免疫系統(tǒng)經(jīng)過(guò)數(shù)百萬(wàn)年的共進(jìn)化，形成了一種獨(dú)特的平衡狀態(tài)。探究清楚人類(lèi)皰疹病毒逃避宿主免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)的方式，有助于將來(lái)更好地研制出針對(duì)該病毒的免疫制劑，減輕其對(duì)人類(lèi)健康和公共衛(wèi)生帶來(lái)的危害[3]。本文總結(jié)了幾種人類(lèi)皰疹病毒感染機(jī)體后所啟動(dòng)的固有免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并根據(jù)現(xiàn)有的研究成果討論了這些病毒通過(guò)干擾信號(hào)通路中的一些適配器分子的功能逃逸宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)。人類(lèi)皰疹病毒長(zhǎng)期潛伏在宿主體內(nèi)，因?qū)Υ蠖鄶?shù)人所造成的疾病不嚴(yán)重或不發(fā)病而常常被忽視；但對(duì)特殊人群易感，一旦發(fā)病，危害比較嚴(yán)重。隨著對(duì)皰疹病毒結(jié)構(gòu)及功能的深入研究，人們?cè)絹?lái)越清晰地認(rèn)識(shí)到，人類(lèi)皰疹病毒在宿主細(xì)胞免疫防御的各個(gè)階段均能夠通過(guò)影響免疫監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)的正常傳遞逃避機(jī)體的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并且與多種人類(lèi)疾病密切相關(guān)。因此，闡明人類(lèi)皰疹病毒與宿主細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)之間的關(guān)系將為皰疹病毒的相關(guān)研究及其抗病毒藥物的研發(fā)提供寶貴的思路。

利益沖突：無(wú)

引用本文格式：牛宇輝，李向茸，馮若飛.人類(lèi)皰疹病毒逃逸宿主抗病毒固有免疫應(yīng)答機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2022，38(1)：62-68.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2021.00.172