布洛芬注射液用于兒童扁桃體切除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)*

陳沁敏，鄧毅，周一康，田燕，胡明△

（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 611731；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

手術(shù)后疼痛（簡稱術(shù)后痛）是機(jī)體受到手術(shù)所致傷害性刺激和組織損傷后的一種生理、心理和行為上的反應(yīng)，也是臨床最常見、最需緊急處理的急性疼痛形式［1］。研究顯示，36%～40%的患者在住院期間有中度到重度疼痛，75%的患者存在術(shù)后鎮(zhèn)痛不全［2-3］。術(shù)后痛會增加氧耗量，影響患者全身多個器官/系統(tǒng)的正常生理功能、心理情緒和睡眠［4］。若未及時、有效干預(yù)，還會影響術(shù)后恢復(fù)，降低生活質(zhì)量，延長住院時間，增加醫(yī)療費(fèi)用［5］。阿片類鎮(zhèn)痛藥被認(rèn)為是圍術(shù)期控制疼痛的一線藥物，但存在惡心嘔吐、便秘、鎮(zhèn)靜過度、嗜睡、呼吸抑制等副作用，易形成耐受性及成癮性。以非甾體抗炎藥（NSAIDs）為基礎(chǔ)，減少阿片類藥物用量的多模式鎮(zhèn)痛方案已成為疼痛管理的主流趨勢［6-10］。該方案將作用于疼痛傳導(dǎo)通路不同部位的藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的協(xié)同作用，以達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果，使不良反應(yīng)降到最低［4］。布洛芬注射液通過抑制環(huán)氧合酶、減少前列腺素和血栓素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［11-12］。與口服制劑相比，布洛芬注射液起效更快，止痛效果更明顯，持續(xù)時間更長，且由于靜脈給藥不直接刺激胃腸道，不良反應(yīng)更少，主要用于術(shù)后不能口服或口服NSAIDs 療效不佳的患者。對于6 個月及以上兒科術(shù)后需經(jīng)靜脈鎮(zhèn)痛的患兒，布洛芬注射液是目前國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的臨床唯一可應(yīng)用的注射用NSAIDs。目前，國內(nèi)外暫無布洛芬注射液用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究。本研究中通過構(gòu)建決策樹模型，評價(jià)了布洛芬注射液用于兒童扁桃體切除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的成本-效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料與干預(yù)方案

納入標(biāo)準(zhǔn)：計(jì)劃行扁桃體切除術(shù)；年齡6～17歲；患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：靜脈通路不暢；嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙；臨床處于哮喘活動期；對布洛芬注射液、NSAIDs、阿司匹林（或相關(guān)產(chǎn)品）、環(huán)氧合酶-2 抑制劑或芬太尼的任何成分過敏或有過敏史；先天性出血病史（如血友?。┗蛉魏位顒有源蟪鲅?；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；臨床試驗(yàn)給藥前30 d 內(nèi)使用過本研究中所用藥物；拒絕提供和披露健康信息；研究者認(rèn)為不適合本研究。

數(shù)據(jù)選擇與分組：基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究［13］，依據(jù)干預(yù)方案分為試驗(yàn)組（86例）和對照組（99例）。

干預(yù)方案：試驗(yàn)組予布洛芬注射液10 mg/kg（不超過600 mg）聯(lián)合常規(guī)麻醉鎮(zhèn)痛治療，對照組予0.9%氯化鈉注射液10 mg/ kg 聯(lián)合常規(guī)麻醉鎮(zhèn)痛治療。鎮(zhèn)痛期間，采用視覺模擬評分（VAS）法評估疼痛程度，大于30 mm 時靜脈注射芬太尼0.5 μg/ kg，必要時重復(fù)使用。VAS評分根據(jù)“10 mm=1分”進(jìn)行換算。由于術(shù)后疼痛發(fā)生的時間較短暫，故研究時間為術(shù)后2 h。

1.2 研究角度與評價(jià)指標(biāo)

從全社會角度出發(fā)進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，采用TreeAge Pro 2011軟件構(gòu)建短期決策樹模型（圖1）。根據(jù)臨床研究結(jié)局指標(biāo)，以是否術(shù)后VAS 評分≤3 分及是否發(fā)生藥品不良反應(yīng)（ADR）為機(jī)會節(jié)點(diǎn)，分別采用以下3種效果指標(biāo)進(jìn)行成本-效果分析。1）基于臨床研究中術(shù)后VAS 評分，將兩組患者的VAS 評分均值差轉(zhuǎn)換為2 h內(nèi)的累積效果差，作為效果指標(biāo)，即以VAS評分每變化1分且維持1 h計(jì)算兩組增量成本-效果比（ICER）；2）以臨床研究中術(shù)后不加用芬太尼（即不需補(bǔ)救鎮(zhèn)痛）作為有效率指標(biāo)；3）以術(shù)后不加用或加用1次芬太尼作為有效率指標(biāo)。

1.3 模型參數(shù)與數(shù)據(jù)來源

1.3.1 成本參數(shù)

成本參數(shù)包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本。其中，直接醫(yī)療成本包括鎮(zhèn)痛成本、鎮(zhèn)痛后效果不佳進(jìn)行單次補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的成本及ADR 預(yù)防、處理成本。兩組間直接非醫(yī)療成本、間接成本不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故不予計(jì)算。評價(jià)內(nèi)容為鎮(zhèn)痛的成本與效果，與患者主癥扁桃體切除術(shù)無關(guān)，故直接醫(yī)療成本僅測算為患者實(shí)施鎮(zhèn)痛治療的相關(guān)成本，不包括扁桃體切除術(shù)的手術(shù)費(fèi)用、麻醉費(fèi)用等治療成本。

成本參數(shù)見表1，藥品價(jià)格來自藥智網(wǎng)2019 年6 月至2020 年6 月全國藥品中標(biāo)價(jià)中位數(shù)，用藥量來自臨床試驗(yàn)患者平均使用劑量［13］，藥品注射費(fèi)、耗材費(fèi)來自成都市某三甲醫(yī)院2020 年1 月至6 月的數(shù)據(jù)，ADR 處理方式及費(fèi)用來自專家咨詢（向成都市3家三甲醫(yī)院共12 名醫(yī)師發(fā)放調(diào)查問卷）。由于本研究時限較短，未超過1年，故不考慮貼現(xiàn)。

表1 成本參數(shù)Tab.1 Cost parameters

1.3.2 效果參數(shù)

本研究中所用效果參數(shù)均來自臨床研究［13］。其中，術(shù)后30，60，90，120 min 的VAS 評估結(jié)果試驗(yàn)組分別為51，39，29，22 mm，對照組分別為55，47，35，27 mm；術(shù)后加用芬太尼0 次、1 次、≥2 次的概率試驗(yàn)組分別為16.44%，41.10%，42.46%，對照組分別為6.15%，32.31%，61.54%；術(shù)后加用芬太尼的平均次數(shù)，試驗(yàn)組和對照組分別為1.6次、1.9次。將上述概率調(diào)整為決策樹模型中各路徑的概率，ADR發(fā)生率來自臨床研究［13］，詳見表2。

表2 效果參數(shù)Tab.2 Effectiveness parameters

1.3.3 成本-效果分析閾值的確定

根據(jù)測算結(jié)果與意愿支付（WTP）閾值標(biāo)準(zhǔn)比較判斷研究方案是否經(jīng)濟(jì)，低于WTP 閾值則具有經(jīng)濟(jì)性。本研究為短期成本-效果分析，效果指標(biāo)為臨床結(jié)局指標(biāo)，而非健康改善相關(guān)終點(diǎn)指標(biāo)，故不能采用公認(rèn)的健康效用WTP 閾值判斷其是否經(jīng)濟(jì)（世界衛(wèi)生組織推薦為1～3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值，以此換算）［14］。本研究中采用條件價(jià)值評估法，以問卷調(diào)查形式，直接詢問受訪者在假設(shè)情景下獲得臨床結(jié)局指標(biāo)對應(yīng)的健康效果所意愿支付的最大金錢數(shù)額［15］。

研究者向成都市3 家三級甲等醫(yī)院患兒家屬發(fā)放問卷，調(diào)查其在不同情景下的WTP值。本次調(diào)查于2020年6 月10 日至8 月20 日共發(fā)放問卷100份，回收有效問卷96份，有效回收率為96.00%。3 種情景下的WTP 值見表3，考慮均數(shù)受極端值影響較大，故本研究中采用5%截尾均數(shù)作為成本-效果分析閾值。

表3 受訪者對各項(xiàng)臨床效果指標(biāo)的意愿支付值（元）Tab.3 WTP of respondents under various clinical effectiveness indicators（CNY）

1.4 敏感性分析

以VAS 評分為效果指標(biāo)時，基礎(chǔ)值上下浮動10%進(jìn)行單因素敏感性分析。以術(shù)后芬太尼使用量為效果指標(biāo)時，基礎(chǔ)值上下浮動10%進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果由龍卷風(fēng)圖呈現(xiàn)；采用Monte Carlo 模擬進(jìn)行概率敏感性分析，基于此隨機(jī)模擬方法對多個參數(shù)同時變化的研究結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果以成本-效果可接受曲線、Monte Carlo 模擬增量成本-增量效果散點(diǎn)圖呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 以VAS 評分為效果指標(biāo)

基礎(chǔ)分析：試驗(yàn)組與對照組的ICER為5.68元/（分·小時），低于對該指標(biāo)的WTP 閾值49.81 元/（分·小時）。詳見表4。

表4 以VAS評分為效果指標(biāo)的基礎(chǔ)分析結(jié)果Tab.4 Basic analysis results with the VAS score as the effectiveness indicator

單因素敏感性分析：在各參數(shù)變化的情況下，ICER在3.41～16.96 間變動，均低于WTP 閾值，表明基礎(chǔ)結(jié)果穩(wěn)健。對ICER 影響較大的前5 位因素分別為對照組VAS 評分、試驗(yàn)組VAS 評分、試驗(yàn)組鎮(zhèn)痛成本、對照組ADR成本、試驗(yàn)組ADR成本。

2.2 以術(shù)后不加用芬太尼為有效率指標(biāo)

基礎(chǔ)分析：試驗(yàn)組與對照組的ICER 為515.39元，低于對該指標(biāo)的WTP閾值781.94元。詳見表5。

表5 以術(shù)后不加用芬太尼為有效率指標(biāo)的基礎(chǔ)分析結(jié)果Tab.5 Basic analysis results with no use of fentanyl after operation as the effectiveness indicator

單因素敏感性分析：在各參數(shù)變化的情況下，ICER均低于WTP 閾值，表明基礎(chǔ)結(jié)果比較穩(wěn)健。對ICER 影響較大的前5位因素分別為試驗(yàn)組鎮(zhèn)痛成本、試驗(yàn)組術(shù)后不加用芬太尼的概率、試驗(yàn)組ADR 的預(yù)防費(fèi)用、對照組ADR的預(yù)防費(fèi)用、對照組鎮(zhèn)痛成本。詳見圖2。

概率敏感性分析：根據(jù)各參數(shù)分布，采用Monte Carlo模擬對研究結(jié)果進(jìn)行了1 000次模擬。由成本-效果可接受曲線（圖3）可知，當(dāng)WTP 閾值高于514.00 元時，布洛芬注射液的成本-效果優(yōu)勢逐漸高于安慰劑，并隨著閾值的升高，布洛芬注射液具有成本-效果優(yōu)勢的可能性也逐漸升高。由增量成本-增量效果散點(diǎn)圖（圖4）可知，在當(dāng)前閾值781.94 元下，布洛芬注射液具有成本-效果優(yōu)勢的概率為99.50%。

2.3 以術(shù)后不加用或加用1 次芬太尼為有效率指標(biāo)

基礎(chǔ)分析：試驗(yàn)組與對照組的ICER 為276.68元，低于對該指標(biāo)的WTP閾值293.73元。詳見表6。

表6 以術(shù)后不加用或加用1次芬太尼為有效率指標(biāo)的基礎(chǔ)分析結(jié)果Tab.6 Basic analysis results with no use of fentanyl or use of it once after operation as the effectiveness indicator

單因素敏感性分析：在各參數(shù)變化的情況下，ICER大部分的情況低于WTP 閾值，表明基礎(chǔ)結(jié)果穩(wěn)健。對ICER 影響較大的前5 位因素分別為試驗(yàn)組不加用或加用1 次芬太尼后有效的概率、對照組不加用或加用1 次芬太尼后有效的概率、試驗(yàn)組鎮(zhèn)痛成本、試驗(yàn)組ADR 的預(yù)防費(fèi)用、對照組ADR的預(yù)防費(fèi)用。詳見圖5。

概率敏感性分析：由成本-效果可接受曲線（圖6）可知，當(dāng)WTP 閾值高于275.00 元時，布洛芬注射液的成本-效果優(yōu)勢逐漸高于安慰劑，并隨著閾值的升高，布洛芬注射液具有成本-效果優(yōu)勢的可能性也逐漸升高。由增量成本-增量效果散點(diǎn)圖（圖7）可知，在當(dāng)前閾值293.73 元下，布洛芬注射液具有成本-效果優(yōu)勢的概率為64.40%，對照組具有成本-效果優(yōu)勢的概率為35.60%。

3 討論

本研究從全社會角度出發(fā)，基于多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究構(gòu)建了決策樹模型，以評價(jià)布洛芬注射液用于兒童扁桃體切除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的經(jīng)濟(jì)性。設(shè)置效果指標(biāo)進(jìn)行成果分析時，若設(shè)置為加用1 次芬太尼，試驗(yàn)組和對照組的概率分別為41.10%和32.31%。由表2 效果參數(shù)可知，對照組效果更好。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，由于使用芬太尼，使試驗(yàn)組加用不少于2次芬太尼的概率降低，加用不超過1次芬太尼的概率增加，故另設(shè)置不加用或加用1 次芬太尼為有效率指標(biāo)?；€分析結(jié)果顯示，兒童扁桃體切除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛采用布洛芬注射液聯(lián)合常規(guī)麻醉鎮(zhèn)痛成本更高，但效果更好，在不同的效果指標(biāo)下，其增量成本-增量效果比均低于WTP 閾值，相比不使用布洛芬注液具有較好的經(jīng)濟(jì)性，且敏感性分析結(jié)果均穩(wěn)健。

2018年，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)布洛芬注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183345）用于成人的解熱和鎮(zhèn)痛治療，2019 年批準(zhǔn)用于6個月及以上患兒的解熱和鎮(zhèn)痛治療。其安全性和有效性已經(jīng)國內(nèi)外臨床研究驗(yàn)證，并被多個專家共識推薦使用。常規(guī)麻醉鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上加用布洛芬注射液的鎮(zhèn)痛成本增加了60.70元，但使用布洛芬注射液后，可提高鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類止痛藥物的使用劑量和ADR，增加的成本經(jīng)評價(jià)是值得的。

受制于數(shù)據(jù)和研究方法的不足，本研究中存在一定局限性，成本-效果分析閾值來自問卷調(diào)查，由于抽樣地點(diǎn)、調(diào)查對象均采用方便抽樣，分析結(jié)果可能存在偏倚；此外，布洛芬注射液未在國內(nèi)開展基于兒童的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，本研究中的效果參數(shù)來自國外的臨床研究，與中國人群的效果數(shù)據(jù)可能存在一定差異。