雙層探測(cè)器光譜CT對(duì)純磨玻璃結(jié)節(jié)肺腺癌侵襲程度的鑒別價(jià)值*

李敏 韓麗珠 馬菊香 李琪 王化 葉兆祥

隨著高分辨率CT的應(yīng)用和肺癌CT篩查的廣泛開(kāi)展，肺純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodule，pGGN）的檢出逐漸增加。pGGN是肺實(shí)質(zhì)內(nèi)無(wú)實(shí)性成分、保留支氣管和血管邊緣的局灶密度增高影[1]。其病理類型多為肺腺癌腺體前驅(qū)病變，包括不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS），也可表現(xiàn)為微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），甚至浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）[2]。2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）胸部腫瘤分類將AAH和AIS從肺癌目錄中調(diào)整至前驅(qū)病變處，肺腺癌則僅包括MIA和IA[3]。MIA和IA在病理上主要根據(jù)肺腺癌浸潤(rùn)灶范圍劃分，MIA為≤3 cm的孤立性小腺癌，癌細(xì)胞以附壁生長(zhǎng)為主，浸潤(rùn)灶最大徑≤5 mm，而IA在病理上至少有1個(gè)浸潤(rùn)灶的最大徑＞5 mm[4]。研究表明MIA的5年無(wú)病生存率（disease-free survival，DFS）為100%，可采用亞肺葉切除，而IA患者5年DFS低于85.2%，建議肺葉切除[5-6]。且另有研究顯示，在MIA中，肺葉和亞肺葉切除組的生存率并無(wú)顯著差別[7-8]。而亞肺葉切除能保留更多功能正常的肺組織，可減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和死亡率。因此，鑒別MIA和IA對(duì)患者手術(shù)切除方案選擇及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。研究者們?cè)噲D通過(guò)pGGN的CT特征來(lái)術(shù)前預(yù)測(cè)肺腺癌的浸潤(rùn)程度，然而，形態(tài)學(xué)特征易受主觀判斷的影響，而常規(guī)CT定量特征如大小、平均CT值等的鑒別價(jià)值有限[9-11]。雙能量CT（dual-energy CT，DECT）通過(guò)處理高低X線能譜下采集的數(shù)據(jù)，能實(shí)現(xiàn)物質(zhì)分離和單能量成像，為病變?cè)\斷提供更多定量參數(shù)[12]。目前，利用DECT分析pGGN的研究較少[13-15]。本研究采用新型雙層探測(cè)器光譜CT，旨在探討其對(duì)表現(xiàn)為pGGN的MIA和IA的鑒別價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年8月至2021年6月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院術(shù)前行雙層探測(cè)器光譜CT胸部增強(qiáng)掃描，CT上表現(xiàn)為pGGN，且術(shù)后病理證實(shí)為MIA和IA的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前行雙層探測(cè)器光譜CT胸部增強(qiáng)掃描，術(shù)后病理證實(shí)為IA和MIA；2）在肺窗上表現(xiàn)為pGGN，縱隔窗無(wú)實(shí)性成分（排除血管和氣管）[16]，且病灶大小≤3 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：光譜CT增強(qiáng)掃描與手術(shù)時(shí)間間隔＞1個(gè)月。符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的共計(jì)107例，其中6例光譜CT掃描與手術(shù)間隔時(shí)間＞1個(gè)月。最終共納入101例（103枚pGGN）患者，其中男性31例，女性70例，年齡24～73歲，中位年齡55歲。

1.2 方法

1.2.1 圖像采集與重建 采用荷蘭Philips IQon spectral CT機(jī)，行胸部平掃和增強(qiáng)掃描，范圍從肺尖到肺底。掃描參數(shù)：管電壓120 kVp，管電流為自動(dòng)調(diào)節(jié)設(shè)置，準(zhǔn)直器寬度為64.000 mm×0.625 mm，螺距1.015，F(xiàn)OV 500 mm，球管轉(zhuǎn)速0.5 s/圈。增強(qiáng)掃描采用碘普羅胺（含碘300 mg/mL，拜爾）對(duì)比劑，以2.5 mL/s的流率注射，劑量根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算（1.5 mL/kg）。在注射后70 s采集胸部增強(qiáng)圖像。完成掃描后，對(duì)采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行迭代重建和光譜重建，分別獲得常規(guī)120 kVp混合能量圖像（polyenergetic image， PI）和光譜圖像。圖像的重建層厚為1.5 mm，層間距為1 mm。PI平掃肺窗重建算法為Y-detail，PI平掃和增強(qiáng)縱隔窗及單能量圖像重建算法為標(biāo)準(zhǔn)算法。肺窗設(shè)置：窗寬1 200 HU，窗位-500 HU；縱隔窗設(shè)置：窗寬320 HU，窗位35 HU。

1.2.2 圖像分析 將重建的PI和所有圖像分別傳至醫(yī)學(xué)影像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)（picture archiving and communicaition systems， PACS）和后處理Philips IntelliSpace Portal工作站。由兩名醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下對(duì)圖像進(jìn)行分析。在PACS中，對(duì)平掃PI（肺窗，窗寬1 200 HU；窗位-500 HU）進(jìn)行分析，完成結(jié)節(jié)大小測(cè)量（最大橫斷面的最大徑）和CT特征評(píng)估，包括形狀（圓形或類圓形/不規(guī)則）、肺瘤界面（清楚/模糊）、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、空泡征、空氣支氣管征及血管異常征（內(nèi)部血管增粗、扭曲或聚集）。在后處理工作站對(duì)增強(qiáng)的PI和光譜圖像進(jìn)行定量參數(shù)測(cè)量。選取結(jié)節(jié)最大橫斷面及其上下相鄰兩個(gè)層面放置ROI。ROI勾畫(huà)應(yīng)避開(kāi)血管、支氣管和空泡等，并使面積盡量最大。對(duì)3個(gè)連續(xù)層面所測(cè)參數(shù)取平均值。通過(guò)復(fù)制粘貼功能，保持ROI的大小及位置在PI和各光譜圖像相同。所測(cè)參數(shù)包括：1）增強(qiáng)PI的CT值；2）病灶和同層面主動(dòng)脈或鎖骨下動(dòng)脈碘濃度（iodine concentration，IC）；3）標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC），NIC=IC病灶/IC主動(dòng)脈（鎖骨下動(dòng)脈）；4）40～200 keV增強(qiáng)單能量圖像的CT值（CT40～200keV）；5）能譜曲線斜率λHU（λHU=|CT40keV-CT100keV|/60）；6）有效原子序數(shù)（effective atomic number， Eff-Z）。CT征象由兩名醫(yī)師分別評(píng)估，意見(jiàn)不一致時(shí)，經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致，定量參數(shù)取兩名醫(yī)師所測(cè)的平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0和MedCalc v20.0.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以ICC和Kappa值分別評(píng)估定量參數(shù)和CT征象在兩名醫(yī)師間的一致性。計(jì)量資料通過(guò)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料表示為±s，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間差異。用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示非正態(tài)分布的計(jì)量資料，組間差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)比較組間差異。將單因素分析有意義的變量納入二元Logistic回歸，采用有條件向前法篩選出獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，建立相應(yīng)的預(yù)測(cè)模型。以ROC曲線評(píng)估預(yù)測(cè)模型及獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的診斷效能，比較診斷效能采用DeLong檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究納入101例患者，共103枚pGGN，2例為2枚，99例為1枚。其中47枚pGGN為MIA，56枚pGGN為IA。兩名閱片者間CT征象的一致性達(dá)到中等和較高水平（Kappa值=0.596-0.731），而定量參數(shù)的一致性較好（ICC=0.875～0.981）。

2.2 CT征象與定量參數(shù)

與MIA組比，IA組形狀多表現(xiàn)為不規(guī)則（P=0.034），且更易出現(xiàn)胸膜牽拉征（P=0.005）、空氣支氣管征（P=0.001）及血管異常征（P＜0.001）；而肺瘤界面、分葉征、毛刺征和空泡征的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。IA組結(jié)節(jié)大小（P＜0.001）、常規(guī)為120 kVp圖像的CT值（CT120kVp，P=0.001）、40～200 keV單能量的CT值（CT40keV，P=0.003； CT50keV，P=0.002; CT60～100keV，P=0.001；CT110～200keV，P＜0.001）均高于MIA組，而Eff-Z低于MIA組（P=0.018）；兩組間IC、NIC和λHU的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2，圖1，2）。

表1 pGGN CT征象在MIA組和IA組間的差異比較 例（%）

表2 pGGN定量參數(shù)在MIA組和IA組間的差異比較

2.3 Logistic回歸及ROC曲線分析

將單因素分析有意義的參數(shù)納入Logistic回歸模型，結(jié)果顯示pGGN大小（OR=1.435，95%CI：1.204～1.709，P＜0.001），CT200keV（OR=1.011，95%CI：1.005～1.016，P＜0.001）是預(yù)測(cè)IA的獨(dú)立影響因子。ROC曲線分析結(jié)果顯示pGGN大小的AUC為0.774（95%CI:0.681～0.866），最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的最佳診斷閾值為10.48 mm；CT200keV的AUC為0.700（95%CI：0.598～0.802），鑒別MIA和IA的最佳截?cái)嘀禐?574.78 HU。聯(lián)合上述兩個(gè)獨(dú)立影響因子建立Logistic回歸模型，預(yù)測(cè)模型AUC最高達(dá)到0.855（95%CI:0.780～0.930），靈敏度為0.661，特異度為0.957，且AUC顯著高于結(jié)節(jié)大小（P=0.046）和CT200keV（P=0.002）（表3，圖3）。

表3 預(yù)測(cè)模型及獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的ROC曲線分析

3 討論

手術(shù)切除的pGGN多為早期肺腺癌及其前體。而按侵襲程度劃分的MIA和IA在手術(shù)治療方案和預(yù)后方面的差異較大。pGGN侵襲程度的有效評(píng)估對(duì)臨床干預(yù)和治療具有重要參考意義，術(shù)前準(zhǔn)確診斷有助于提高治療精準(zhǔn)性。雙層探測(cè)器光譜CT通過(guò)雙層探測(cè)器結(jié)構(gòu)來(lái)獲得高低X線能譜數(shù)據(jù)，可同時(shí)獲得常規(guī)圖像和光譜圖像，不僅能定性還能定量分析病變[17]。本研究采用雙層探測(cè)器光譜CT，探究其對(duì)表現(xiàn)為pGGN的MIA和IA的鑒別價(jià)值，結(jié)果顯示結(jié)節(jié)形狀、胸膜牽拉征、空氣支氣管征、血管異常征、結(jié)節(jié)大小、Eff-Z、CT120kVp以及CT40～200keV在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示結(jié)節(jié)大小及CT200keV是預(yù)測(cè)IA的獨(dú)立影響因子。

在本研究中，IA組血管異常征和空氣支氣管征的發(fā)生率均高于MIA組，且兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究一致[18-19]。上述兩種征象在IA中比例較高的原因可能是隨著pGGN侵襲程度增加，腫瘤細(xì)胞增多、代謝增強(qiáng)，血供需求相應(yīng)增加，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞促血管生成因子的分泌，使血管增粗、增多，同時(shí)，結(jié)節(jié)內(nèi)纖維化反應(yīng)增加，纖維收縮牽拉鄰近支氣管和血管，導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張、血管扭曲、聚集等改變[20]。本研究還發(fā)現(xiàn)，與MIA相比，IA形狀多為不規(guī)則，可能跟腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方式密切相關(guān)，MIA的腫瘤細(xì)胞以沿肺泡壁生長(zhǎng)為主，形狀多表現(xiàn)為類圓形或圓形；而IA的侵襲程度更高，腫瘤細(xì)胞不斷向周?chē)|(zhì)浸潤(rùn)，不同方向腫瘤細(xì)胞的分化程度不同加上受到周?chē)枇Φ拇笮∫膊煌?，所以形狀多表現(xiàn)為不規(guī)則[21]。而胸膜牽拉征在IA中更為常見(jiàn)可能與腫瘤內(nèi)部收縮，纖維組織牽拉臨近臟層胸膜有關(guān)[22]。從MIA發(fā)展到IA，上述征象的發(fā)生率逐漸增高，在一定程度上反映了侵襲性增加的特征。

pGGN的大小被認(rèn)為是反映pGGN肺腺癌侵襲程度的重要指標(biāo)[9-10]。潘小環(huán)等[22]對(duì)pGGN進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)最大直徑是鑒別MIA和IA的重要征象，最佳診斷閾值為11.75 mm。本研究結(jié)果顯示IA組結(jié)節(jié)大小顯著高于MIA組，結(jié)節(jié)大小是預(yù)測(cè)IA的獨(dú)立因素，鑒別IA和MIA的最佳臨界值為10.48 mm，與上述臨界值存在一定的差異，可能是樣本構(gòu)成和樣本量不同所致。

雙層探測(cè)器光譜CT的優(yōu)勢(shì)是能夠重建出碘密度圖像、單能量圖像和有效原子序數(shù)圖，進(jìn)而用于定量分析[12]。碘密度圖像可定量評(píng)估病灶碘含量，以反映血管分布狀態(tài)，對(duì)鑒別肺腫瘤良惡性具有重要價(jià)值[23]。通過(guò)碘密度圖像測(cè)量的IC可反映磨玻璃結(jié)節(jié)（groundglass nodule，GGN）的血供狀況[24]。本研究結(jié)果顯示IC或NIC對(duì)MIA和IA無(wú)明顯鑒別價(jià)值，可能是因?yàn)椴煌±眍愋偷姆蜗侔┭芊植枷嗨?，pGGN的血供差別不足以通過(guò)IC或NIC區(qū)分開(kāi)來(lái)[15]，但也可能與樣本量較小有關(guān)。Eff-Z為與某化合物或混合物有相同衰減效果的元素的原子序數(shù)，可鑒別成像組織的不同組成成分[25]。既往研究顯示Eff-Z的定量分析能反映不同組織的特征[26]。本研究中，MIA和IA組Eff-Z的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是pGGN從MIA發(fā)展到IA的過(guò)程中，其細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞的侵襲程度以及纖維成分等逐漸增加，進(jìn)而導(dǎo)致兩者物質(zhì)組成存在差異[27]。Yu等[14]和Zhang等[15]將AIS和MIA合并為侵襲前病變，研究能譜CT對(duì)其與IA的鑒別價(jià)值，結(jié)果顯示單能量CT值有助于兩者的鑒別，高單能量圖像的CT值是預(yù)測(cè)IA的獨(dú)立影響因素。而本研究采用具有更寬單能量范圍（40～200 keV）的雙層探測(cè)器光譜CT（Yu等[14]和Zhang等[15]的研究均為40～140 keV），根據(jù)2021版WHO肺腺癌最新分類，研究DECT定量參數(shù)鑒別MIA和IA的能力，取得相似的結(jié)果，結(jié)果顯示常規(guī)120 kVp圖像及單能量圖像的CT值在MIA組和IA組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic回歸分析顯示CT200keV是與IA相關(guān)的獨(dú)立影響因素。pGGN在肺腺癌微浸潤(rùn)到浸潤(rùn)過(guò)程中密度逐漸增高，密度差別在圖像上則表現(xiàn)為CT值的差異[22]。與常規(guī)圖像的CT值相比，單能量圖像能克服線束硬化，提供的CT值更加準(zhǔn)確[28]。同時(shí)，由于碘在低單能量下的衰減會(huì)增加，低單能量圖像的CT值在增強(qiáng)中受碘的影響較大，圖像噪聲也會(huì)增加，而高單能量圖像CT值受碘的影響較小[28]，其CT值能更加準(zhǔn)確反映pGGN的密度差異。

本研究存在一定的局限性：1）本研究納入的都是手術(shù)切除的pGGN，侵襲程度可能較高，因此有一定的選擇偏倚；2）本研究為單中心研究，且樣本量較小，未來(lái)可通過(guò)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究；3）本研究中僅對(duì)pGGN 3個(gè)連續(xù)層面進(jìn)行量化分析，未來(lái)可借助專門(mén)軟件對(duì)整個(gè)結(jié)節(jié)進(jìn)行量化或影像組學(xué)研究；4）本研究掃描方案僅采集靜脈期增強(qiáng)圖像，今后可采用動(dòng)脈期和靜脈期雙期掃描行定量分析。

綜上所述，雙層探測(cè)器光譜CT對(duì)鑒別表現(xiàn)為pGGN的MIA和IA具有重要價(jià)值，結(jié)節(jié)大小和CT200keV是與IA相關(guān)的獨(dú)立影響因素，且Logistic回歸模型的診斷效能顯著高于單個(gè)獨(dú)立影響因素，能為臨床pGGN診療提供一定的參考價(jià)值。