基于決策樹模型的中西結(jié)合診療模式下新型冠狀病毒感染住院患者死亡風(fēng)險因素分析

賈 文，尹 瑩，余 晗，柯于鶴*

(1.武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，湖北 武漢 430022；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430065)

2019年12月底，“新型冠狀病毒(Corona virus disease 2019，COVID-19)”疫情爆發(fā)[1]，并迅速在全世界多個國家蔓延開來，至少有34個國家報告了COVID-19病例[2]，其中包括美國[3]、意大利[4]、德國[5]等發(fā)達(dá)國家，2020年3月11日世界衛(wèi)生組織宣布COVID-19為全球性大流行病[6]。截至目前全世界感染人群已經(jīng)超過2 000萬，死亡人數(shù)超過30萬，其中危重型患者的死亡率遠(yuǎn)超輕型/普通型患者[7]，在某些國家，危重型患者的死亡率甚至高達(dá)27%[4]，因此明確易死亡患者的臨床特征，探索影響COVID-19患者死亡的危險因素對于降低COVID-19患者的死亡風(fēng)險有積極意義。盡管已經(jīng)有相關(guān)研究對可能導(dǎo)致住院患者死亡的因素和臨床特征進(jìn)行了初步分析[7- 8]，但這些研究多是對患者的臨床特征進(jìn)行簡單描述或者采用Logistic回歸模型或廣義線性模型進(jìn)行建模分析，但由于影響死亡的因素眾多，傳統(tǒng)的回歸分析或者線性模型在處理存在多重共線性數(shù)據(jù)資料時存在偏倚[9-10]。其次，在中國國內(nèi)中藥被廣泛應(yīng)用于臨床一線[11]，但現(xiàn)有研究很少有針對中藥或中成藥對患者死亡率的影響分析和評價。

決策樹是新興機(jī)器學(xué)習(xí)算法之一[12]，其所需要的數(shù)據(jù)準(zhǔn)備往往非常簡單，而且能夠同時處理數(shù)據(jù)型和常規(guī)型屬性，并對大型數(shù)據(jù)源做出可行且效果良好的結(jié)果分析，還能通過靜態(tài)測試對模型進(jìn)行評測，對模型可信度進(jìn)行評估[13]，目前疾病的預(yù)測模型在臨床上已有廣泛應(yīng)用。本研究收集武漢市某定點(diǎn)醫(yī)院中COVID-19患者的住院數(shù)據(jù)，采用決策樹模型來探索影響COVID-19住院患者死亡率的因素，并將中藥治療(包括使用中成藥和中藥湯劑)作為影響因素之一，以深入探討中藥治療與患者死亡率的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2020年3月20日前武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的COVID-19患者，其中危重型確診患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎臨床治療方案(第七版)》[14]，具體內(nèi)容包括：(1)COVID-19確診患者：有臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征，新型冠狀病毒核酸檢測為陽性；(2)COVID-19危重型：COVID-19確診患者符合下列任何1條：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需行ICU 監(jiān)護(hù)。

本研究納入所有可獲得研究數(shù)據(jù)的住院患者，排除因特殊原因無法獲得完整研究數(shù)據(jù)的患者。本研究得到武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并在中國臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行注冊(注冊號：ChiCTR2000030719)。

1.2 數(shù)據(jù)收集和檢查

本研究收集了武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院衛(wèi)生信息系統(tǒng)(Hospital Information System，HIS)中的患者住院信息，采用Epidata 3.1軟件建立專門的數(shù)據(jù)提取工具，選擇兩名研究者對納入患者的流行病學(xué)、人口統(tǒng)計學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案、轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)采集，并采用雙人雙錄入的方法以減少數(shù)據(jù)誤差，采集過程中所有爭議由第三位研究者進(jìn)行判定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

1.3.2 單因素分析 以住院期間是否死亡作為分組依據(jù)，將患者分為兩組，采用單因素分析法篩選兩組之間具有顯著差異的因素，其中計量數(shù)據(jù)依據(jù)是否符合正態(tài)分布，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)；計數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，并依據(jù)具體數(shù)據(jù)分布情況選擇Person檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3.3 方差膨脹因子分析 為保證模型的穩(wěn)定性，在建立決策樹前采用R軟件對單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)差異的因素進(jìn)行方差膨脹因子(VIF)分析，以VIF>2作為標(biāo)準(zhǔn)，排除導(dǎo)致潛在共線性的變量。

1.3.4 決策樹模型的建立 在排除共線性變量后，采用IBM SPSS Modeler14.1 Premium 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，并選用Chi-squaredAutomatic Interaction Detector(簡稱CHAID)算法建立決策樹模型，將住院期間是否死亡作為因變量，以排除后潛在共線性的因素為自變量，將納入研究的70%患者作為訓(xùn)練集建立決策樹模型。為防止對數(shù)據(jù)的過度解讀，本研究中的決策樹模型將采用交互驗(yàn)證法，并在停止規(guī)則中將父分支最小記錄數(shù)定為5%，子分支最小記錄數(shù)定為3%，建立決策樹模型后以剩余的30%患者對所建模型的準(zhǔn)確率進(jìn)行判斷，準(zhǔn)確率為90%以上則認(rèn)為模型預(yù)測性良好。

2 結(jié)果

2.1 一般情況描述

本研究共納入272例COVID-19患者，需要強(qiáng)調(diào)的是由于疫情初期核酸檢測不完善的原因，本次研究納入的患者均是住院后核酸檢測為陽性的患者。所有患者中有死亡病例43例(15.8%)，危重型患者64例(23.5%)；其中男性患者127例(46.7%)，患者中位數(shù)年齡為64歲，住院時間的中位數(shù)為25天；患者中合并有高血壓的患者有104例(38.2%)，高血壓是最常見的合并癥，絕大多數(shù)患者入院后接受了抗病毒(93.4%)、抗菌(79%)和中成藥(68%)治療，而接受過中藥湯劑治療的患者為204例(75%)。

2.2 單因素分析結(jié)果

將所有患者按是否在住院期間發(fā)生死亡作為分組依據(jù)，共分為兩組，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)將兩組之間各種因素進(jìn)行單因素分析(見表1)，結(jié)果提示兩組患者在性別、年齡、危重型患者比例、無創(chuàng)機(jī)械通氣、有創(chuàng)機(jī)械通氣、抗病毒治療、中成藥治療、中藥湯劑治療、出現(xiàn)喘息、出現(xiàn)便秘、合并慢性阻塞性肺疾病、高血壓、冠心病、心肌梗死、腦梗死、慢性腎功能不全、病毒性肝炎、D-D二聚體、降鈣素原、血沉、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值、超敏C反應(yīng)蛋白、白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白、超敏肌鈣蛋白等36個因素上具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

表1 新型冠狀病毒肺炎住院患者死亡風(fēng)險的單因素分析結(jié)果

2.3 變量的多重共線性篩選

對納入的因素進(jìn)行方差膨脹因子(VIF)分析，以VIF>2作為標(biāo)準(zhǔn)，排除導(dǎo)致潛在共線性的變量，最終納入性別、危重型患者比例、抗病毒、中成藥、中藥湯劑、喘息、便秘、慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病、心肌梗死、腦梗死、慢性腎功能不全、病毒性肝炎、D-D二聚體、降鈣素原、血沉、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞絕對值、白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、肌酸激酶同工酶、超敏肌鈣蛋白等26個變量。見表2。

表2 變量的多重共線性篩選

2.4 構(gòu)建決策樹模型篩選危險因素

將上述變量納入決策樹模型，隨機(jī)選取185例患者作為訓(xùn)練集，通過建模和變量篩選，共篩選出危重型比例、降鈣素原、中藥湯劑、淋巴細(xì)胞絕對值、中成藥等5個變量和7條途徑(表3)；其中依據(jù)模型影響力從高到低對納入模型的5個變量進(jìn)行排列(圖1)，依次為危重型比例、降鈣素原、中藥湯劑、淋巴細(xì)胞絕對值、中成藥。將剩余的87例患者建立測試集，對建立的決策樹模型(圖2)的準(zhǔn)確性進(jìn)行評價，結(jié)果顯示測試集的預(yù)測準(zhǔn)確率為95.4%，敏感度為83.3%，特異性為97.4%，表明所建模型預(yù)測效果良好。見表4。

表3 COVID-19患者住院死亡風(fēng)險預(yù)測決策樹模型分類規(guī)則

表4 決策樹模型檢測正確率

圖1 影響因素重要性排序

圖2 決策樹模型

3 討論

由于目前尚無針對COVID-19的特效治療藥物或疫苗，因此支持性護(hù)理，包括癥狀控制和并發(fā)癥預(yù)防仍然是最關(guān)鍵的治療方案[15]，對于危重型患者這類高危人群[7]，臨床醫(yī)師不僅需要關(guān)注患者自身基本情況，同時也需要積極采用多種特殊治療，如氣管插管[16]、康復(fù)血漿療法[17]、體外膜肺氧合[18]等，對臨床可能出現(xiàn)的多種并發(fā)癥進(jìn)行處理。但正是由于影響住院患者死亡的因素太多，從而造成數(shù)據(jù)的復(fù)雜性程度高、噪聲大，因此需要靈活和高效的數(shù)據(jù)處理方法。決策樹作為一種重要的數(shù)據(jù)挖掘算法，相較于傳統(tǒng)的Logistic回歸或多元線性回歸，決策樹具有分類精度高、對噪聲數(shù)據(jù)有很好的穩(wěn)健性、所提取規(guī)則可以量化且易于理解等優(yōu)點(diǎn)[13]，不僅可以從眾多因素中篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素，同時也可以對各危險因素不同水平下發(fā)生危險的可能性作出定性判斷。本研究以272例COVID-19患者為研究對象，采用決策樹模型法嘗試建立了COVID-19患者住院死亡風(fēng)險預(yù)測模型，并深入探索了中藥治療(中藥湯劑或中成藥)與住院患者死亡之間的相關(guān)性。經(jīng)測試集測試，模型預(yù)測的準(zhǔn)確率達(dá)到了95.4%，表明模型預(yù)測效果良好，同時以對模型的影響力為評價標(biāo)準(zhǔn)，從高到低篩選出危重型比例、降鈣素原、中藥湯劑、淋巴細(xì)胞絕對值、中成藥等5個預(yù)測因素。

本研究中危重型患者被定義為出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣、或出現(xiàn)休克、或合并其他器官功能衰竭需要ICU監(jiān)護(hù)的患者，既往研究結(jié)果表明危重型患者的死亡率要遠(yuǎn)高于非危重型患者[7]，這是因?yàn)槲Ｖ匦突颊咭话隳挲g偏大，合并疾病較多，因此更容易出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、猝死等不良后果[19]，本研究的結(jié)論支持既往研究結(jié)論。

現(xiàn)有研究結(jié)果表明，危重型COVID-19患者體內(nèi)擁有更高濃度的粒細(xì)胞集落刺激因子、干擾素、巨噬細(xì)胞和腫瘤壞死因子等炎性因子，這表明炎癥風(fēng)暴可能是加重患者病情和造成患者死亡的重要因素[8]。降鈣素原是反映患者體內(nèi)炎癥水平的重要指標(biāo)[20]，其水平會隨著感染性疾病嚴(yán)重程度的增加而呈現(xiàn)顯著升高的趨勢，并與患者預(yù)后相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)降鈣素原作為反映體內(nèi)炎癥水平的特異性指標(biāo)，在預(yù)測COVID-19患者死亡結(jié)局方面具有顯著作用，同時為既往研究結(jié)論提供了佐證。

淋巴細(xì)胞降低是COVID-19患者的重要特征之一，現(xiàn)有研究結(jié)果表明SARS-CoV-2可作用于人體T淋巴細(xì)胞，而病毒的大量復(fù)制導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞耗竭，從而抑制機(jī)體免疫，導(dǎo)致人體淋巴細(xì)胞數(shù)量的下降[21]，從而可能導(dǎo)致患者繼發(fā)細(xì)菌感染。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值升高已經(jīng)被多個研究證實(shí)與患者的預(yù)后相關(guān)[22]，而本研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞降低可增加住院患者的死亡風(fēng)險，對既往的研究結(jié)論進(jìn)行了驗(yàn)證。

本病尚無特效藥物[23]，因此臨床常采用聯(lián)合用藥的治療方法，在國家政策的大力支持下[13]，中醫(yī)藥被廣泛應(yīng)用于一線臨床治療，并取得了良好的效果，有臨床研究表明，相較于單純西藥治療，中西醫(yī)結(jié)合治療可明顯減少COVID-19患者的死亡率，并縮短病程[24]。本研究深入探索了中醫(yī)藥與住院患者死亡率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)(中藥湯劑與中成藥)是降低患者死亡率的重要因素，本研究結(jié)論與本課題組既往研究結(jié)果一致[25]，通過對患者的中藥處方進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)主要涉及的中藥有麻黃、苦杏仁、茯苓、白珠、藿香、培蘭、黃芪、黨參等，相關(guān)研究結(jié)果表明中藥湯劑的多成分、多靶點(diǎn)特性直接或間接作用于COVID-19疾病特異性因子，從而達(dá)到改善患者癥狀的目的[26]，但需要注意的是目前關(guān)于中醫(yī)藥應(yīng)用于COVID-19患者的高級證據(jù)依然不足[27]，未來需要更多大樣本的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究基于決策樹法建立了評估COVID-19患者住院死亡的預(yù)測模型，并且經(jīng)過測試準(zhǔn)確率良好，最終篩選出危重型比例、降鈣素原、中藥湯劑、淋巴細(xì)胞絕對值、中成藥等5個預(yù)測因素，但由于時間和人員等多方面因素的限制，本研究采集的患者相關(guān)指標(biāo)還不盡完備，并且樣本量較小，因此，篩選出來的危險因素及所建立的預(yù)測模型的代表性還需要更大樣本的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。