原發(fā)性干燥綜合征合并腎小管酸中毒患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險

劉曉敏 魯寬亮 趙劍波 王永福 魯芙愛*

1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010 2.內(nèi)蒙古包頭市達茂聯(lián)合旗醫(yī)院，內(nèi)蒙古 達茂聯(lián)合旗 014500

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren’s Syndrome,pSS)是一種以外分泌腺及多系統(tǒng)受累為主的自身免疫性疾病。骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)是一種全身性疾病，特點是骨密度降低，導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加。近年來有文獻報道[1]，pSS能夠繼發(fā)OP，可能是由于pSS的炎癥反應(yīng)及糖皮質(zhì)激素的使用導(dǎo)致的骨丟失。另外，pSS還可累及腎臟，常見的表現(xiàn)為腎小管酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)，酸性環(huán)境能夠引起鈣磷代謝紊亂，致使骨溶解增高，進而引起骨損害[2]。本研究擬對pSS合并RTA患者骨密度的變化及意義進行探討，為早期防止pSS合并RTA患者發(fā)生 OP及骨折提供理論依據(jù)，提高患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年-2021年于內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科確診的pSS患者64例，包括pSS合并RTA患者33例、pSS患者31例，同時選取體檢科正常人群31例作為健康對照組。診斷標準：(1)pSS診斷符合2002年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ACR/EULAR)制定的診斷標準[3]；(2)RTA的診斷主要依靠實驗室檢查[4]。納入標準：年齡均大于18歲，且實驗室指標、骨密度等資料均齊全。排除標準：(1)同時伴有兩種及兩種以上自身免疫性疾?。?2)伴有其他影響骨密度的疾病，如糖尿病、甲狀腺疾病等。將受試者分為pSS合并RTA組、pSS組和健康對照組。其中pSS合并RTA組33例，包括女性32例、男性1例，平均年齡為(58.36±10.79)歲；pSS組31例，包括女性30例、男性1例，平均年齡為(57.61±11.07)歲；健康對照組31例，包括女性30例，男性1例，平均年齡為(56.65±9.89)歲；三組受試者的年齡(F=0.211)、性別(χ2=0.002)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，pSS合并RTA組和pSS組使用糖皮質(zhì)激素的人數(shù)、劑量及時間均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。該研究通過了內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會的批準。

1.2 骨密度測定

采用法國OSTEOCORE 雙能X線骨密度測定儀檢測三組受試者的3 D 骨密度、股骨二維骨密度(BMD)及10年骨折風(fēng)險。骨質(zhì)疏松的診斷參照WHO推薦的骨質(zhì)疏松癥診斷標準[5]：骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足 1 個標準差為骨量正常；骨密度降低1～2.5個標準差為骨量減少，降低≥2. 5 個標準差則為骨質(zhì)疏松，符合骨質(zhì)疏松診斷標準同時伴有一處或多處骨折時為嚴重骨質(zhì)疏松。

1.3 25羥基維生素D測定

清晨抽取受試者空腹靜脈血5 mL，于-80 ℃環(huán)境下凍存，融化后使用，采用ELISA方法進行檢測，試劑盒為酶聯(lián)生物提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組受試者股骨3 D體積骨密度變化

比較pSS合并 RTA組、pSS組、健康對照組受試者股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間隙、全股骨的3 D體積骨密度。結(jié)果顯示，pSS合并RTA組患者股骨骨小梁部位的體積骨密度較pSS組及健康對照組明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 pSS-RTA組、pSS組及健康對照組的股骨3D體積骨密度的比較Table.1 Comparison of 3D volume bone mineral density of femur in PSS-RTA group, pSS group and healthy control group

2.2 各組受試者股骨3 D平均骨皮質(zhì)厚度變化

比較pSS合并RTA組、pSS組、健康對照組受試者股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子、股骨干的前中后段、側(cè)面及總體的平均皮質(zhì)骨厚度，結(jié)果提示pSS合并RTA組股骨頸的前、后節(jié)段、總體及股骨轉(zhuǎn)子的平均皮質(zhì)骨厚度較pSS組及健康對照組明顯降低(P<0.05)；pSS組股骨頸的側(cè)面及股骨干的前節(jié)段平均皮質(zhì)骨厚度較健康對照組明顯降低(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 pSS-RTA組、pSS組及健康對照組的股骨3D皮質(zhì)骨厚度平均值的比較Table.2 Comparison of mean 3D cortical bone thickness of femur in PSS-RTA group, pSS group and healthy control group[mm，

2.3 各組受試者股骨、髖部二維骨礦密度的變化

比較pSS合并RTA組、pSS組、健康對照組受試者股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間隙、整髖等部位的二維BMD。結(jié)果表明，pSS合并 RTA組受試者股骨的BMD明顯低于pSS組及健康對照組，pSS組受試者股骨轉(zhuǎn)子的BMD明顯低于健康對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 pSS-RTA組、pSS組及健康對照組的二維BMD的比較Table.3 Comparison of BMD in PSS-RTA group, pSS group and healthy control

2.4 各組受試者髖關(guān)節(jié)10年骨折風(fēng)險評估

比較pSS合并RTA組、pSS組、健康對照組受試者的10年骨折風(fēng)險，結(jié)果顯示，pSS合并RTA組患者10年內(nèi)骨折風(fēng)險明顯高于pSS組及健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 pSS-RTA組、pSS組及健康對照組10年內(nèi)骨折風(fēng)險的比較Table.4 Comparison of fracture risk in PSS-RTA group, pSS group and healthy control group during 10 years

2.5 pSS合并RTA組血清中指標與髖部二維BMD比較

pSS合并RTA組患者血清中25羥基維生素D3較pSS組患者低(P<0.05)，且血清中25羥基維生素D3水平與股骨頸二維BMD呈正相關(guān)(r=0.359，P<0.05)，血鈣、血鉀、血磷、血沉、C-反應(yīng)蛋白與股骨二維BMD均無相關(guān)性(P>0.05)。

3 討論

風(fēng)濕免疫病患者繼發(fā)OP的風(fēng)險較高，特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。本研究發(fā)現(xiàn)pSS患者股骨轉(zhuǎn)子的BMD較健康人群低，提示pSS患者較健康人群更易發(fā)生OP。目前認為風(fēng)濕免疫病患者OP的發(fā)生可能與自身免疫炎癥激活破骨細胞、關(guān)節(jié)腫痛使患者活動減少、長期口服激素及免疫抑制劑等有關(guān)[1,6-7]。另外，pSS患者大部分為絕經(jīng)后女性，雌激素水平下降也會增加pSS患者發(fā)生OP的風(fēng)險[8]。

pSS患者可合并RTA，RTA是以近端小管重吸收HCO3-和(或)遠端小管分泌H+障礙為特點的代謝性酸中毒，可引起礦物質(zhì)代謝紊亂，進而導(dǎo)致骨質(zhì)的破壞。Krieger等[9]在敲除質(zhì)子受體OGR1的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換增加，骨的形成大于骨的吸收，進而使骨密度增加，表明OGR1的缺失能夠抑制酸誘導(dǎo)的骨吸收，為減輕RTA引起的骨丟失提供一種新的思路。慢性酸中毒能夠引起骨鈣的丟失，早期主要是通過物理化學(xué)礦物質(zhì)溶解引起的鈣丟失，后期的骨鈣流失主要是由細胞介導(dǎo)的骨吸收所致，本質(zhì)是由于酸中毒會增強成骨細胞中環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達，使前列腺素E2(PGE2)增加，導(dǎo)致破骨細胞生成增加、成骨細胞減少，最終使骨吸收增強[10]。酸中毒還能增強破骨細胞因子受體激活因子NF-κB配體(RANKL)的表達，進而減少破骨細胞的凋亡，增加骨吸收[11]。腫瘤壞死因子(TNF)能夠增強RANKL的活性，pSS患者TNF升高，因此，pSS能夠增強RTA的骨吸收，增加了pSS合并RTA患者繼發(fā)OP的風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，pSS合并RTA組患者骨小梁部位的體積骨密度及股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子的平均皮質(zhì)骨厚度較pSS組明顯降低；還發(fā)現(xiàn)了pSS合并RTA組股骨BMD明顯低于pSS組，提示pSS合并RTA患者更易發(fā)生OP，且全身均可發(fā)生骨量的流失，但是全身各部位骨量流失的差異較大，pSS合并RTA患者股骨骨小梁骨量流失較多。

長期的RTA可能會引起全身的pH下降，骨骼作為主要的質(zhì)子緩沖液，借助礦物質(zhì)來維持正常的pH值，骨骼的這種保護機制可能會引起高鈣尿，致使骨鈣的流失，最終引起骨質(zhì)的損傷[12]。也有文獻報道[13]，RTA雖然能夠引起患者全身性酸中毒，破壞骨質(zhì)，但是患者并不會出現(xiàn)高鈣尿，因此，RTA患者發(fā)生OP的風(fēng)險是否與尿鈣有關(guān)仍需進一步研究。另有文獻報道[14]，RTA抑制了腎小管重吸收鈣，引起鈣、磷代謝紊亂，甚至引起甲狀旁腺功能亢進，最終導(dǎo)致骨鈣流失，使OP和骨折的風(fēng)險增加。RTA可能影響維生素D的活化，干擾鈣磷平衡，進而破壞骨質(zhì)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，pSS合并RTA患者血清中25羥基維生素D3水平較pSS患者水平低，且25羥基維生素D3與股骨頸的BMD呈正相關(guān)，提示RTA發(fā)生OP的風(fēng)險增加可能與患者25羥基維生素D3水平降低有關(guān)，這可能是由于RTA損傷腎小管，致使1-α-羥化酶功能喪失，從而引起25羥基維生素D3水平降低[16]，增加OP的風(fēng)險。本研究并未發(fā)現(xiàn)血鈣、血磷、血鉀與骨密度改變有明顯相關(guān)性，這可能是由于人體內(nèi)98 %的鈣儲存于骨骼中，丟失的鈣大部分來源于骨骼，未引起血中礦物質(zhì)的改變。因此，RTA合并OP的具體機制目前尚不明確，未來仍需進行大量的研究來探討。

楊肖紅等[17]分析了9例RTA患者，其中有3例發(fā)生了病理性骨折，且有國內(nèi)外文獻報道，RTA患者可并發(fā)OP及骨軟化癥。本研究評估了受試者10年的骨折風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)pSS合并RTA組較pSS組患者10年內(nèi)骨折風(fēng)險明顯增高，提示pSS合并RTA患者有較高的骨折風(fēng)險，并認為全身的炎癥反應(yīng)、絕經(jīng)女性、年齡大、糖皮質(zhì)激素的使用都是這類患者發(fā)生骨折的相關(guān)危險因素[7]。但是有些患者發(fā)生骨質(zhì)疏松后的臨床癥狀并不明顯，往往容易被忽視而延誤診治。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注pSS患者，尤其是pSS合并RTA患者的骨密度，并在早期給予積極干預(yù)，以防止OP及骨折的發(fā)生。

綜上，pSS合并RTA患者發(fā)生OP及骨折的風(fēng)險較高，發(fā)病機制較復(fù)雜，早期臨床表現(xiàn)較隱匿。而一旦發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折會顯著降低患者的生活質(zhì)量，甚至降低生存率。建議臨床醫(yī)生應(yīng)在pSS合并RTA疾病早期開始篩查OP及骨折的相關(guān)危險因素，監(jiān)測骨密度，以便及早發(fā)現(xiàn)OP、減少骨折的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。