住院2型糖尿病患者血尿酸水平與肌量減少的相關性

丁揚 凌琰 成金羅 葉新華

南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院內分泌科，江蘇 常州 213000

隨著生活水平的提高，我國2型糖尿病的患病率達11.2%，60歲以上人群糖尿病患病率高達20%以上[1]，給患者及社會帶來了巨大的負擔。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者肌少癥的發(fā)病風險是非糖尿病人群的1.5～2倍[2]。肌少癥可引起身體機能衰退、虛弱、殘疾，在2型糖尿病的基礎上，進一步降低了患者的生活質量，增加了疾病的死亡率，已成為2型糖尿病的重要并發(fā)癥之一。

肌少癥主要表現(xiàn)為肌肉質量和肌肉功能(肌力、活動能力)的下降。糖尿病患者肌少癥發(fā)病風險增高[3]，除與年齡的增加、胰島素缺乏、胰島素抵抗有關外，目前研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應也是肌少癥的重要致病機制之一[4]。而高尿酸血癥是2型糖尿病常見的合并癥，尿酸與炎癥反應有著密不可分的聯(lián)系，一方面，尿酸是體內最重要的抗氧化因子，幫助機體對抗炎癥及氧化應激，另一方面，尿酸對機體也有致炎癥作用，導致多種疾病[5]。目前，2型糖尿病患者血尿酸水平(serum uric acid，SUA)與肌少癥的相關性研究較少，因此，SUA是否在2型糖尿病患者肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起到一定的保護或致病作用尚不明確。因此，本研究探討SUA與2型糖尿病患者肌量減少的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2019年12月于南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院內分泌科住院的2型糖尿病患者，共納入2120例符合入組條件的2型糖尿病患者，其中男性1 220例，女性900例。納入標準：(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標準。(2)年齡≥18歲。排除標準：(1)嚴重肝腎疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病患者；(2)腫瘤患者；(3)合并急/慢性感染患者或合并糖尿病急性并發(fā)癥者；(4)合并甲狀腺功能異?；颊撸?5)服用降尿酸藥物、減肥藥、生長激素、糖皮質激素、性激素等藥物。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1收集患者一般資料：年齡、性別、身高、體重、糖尿病病程、用藥史。

1.2.2收集患者血液指標：患者空腹8～10 h，于次日空腹抽取靜脈血檢測SUA、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)、空腹C肽(fasting C peptide，F(xiàn)CP)、餐后C肽(postprandial C peptide)。

1.2.3肌量的評估及測定：采用人體成分分析儀(Inbody720，韓國Biospace)，通過生物電阻抗法測定患者人體成分。以四肢骨骼肌質量指數(shù)(appendicular skeletal muscle index，ASMI)評估骨骼肌量，ASMI為四肢骨骼肌質量(kg)/身高2(m2)，肌量減少的診斷根據(jù)亞洲肌少癥工作組的診斷標準[6]：男性ASMI<7.0 kg/m2或女性ASMI<5.7 kg/m2。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 肌量減少組與非肌量減少組一般資料及生化指標的比較

本研究納入2 120例2型糖尿病患者，其中男性1 220例，女性900例，肌量減少的總患病率為17.3%，其中男性為17%，女性為17.6%，男女相仿。其中小于40歲患者肌量減少占3.6%(男性1.9% vs.女性10.3%)，40～59歲患者占11.6%(男性10.1% vs.女性13.9%)，60歲及以上患者占23.6%(男性26.4% vs.女性20.2%)。通過t檢驗比較肌少組與非肌少組各項指標，其中年齡、BMI、SUA、空腹C肽在不同性別中均有顯著差異，肌少組年齡顯著高于非肌少組，BMI及SUA水平顯著低于非肌少組(表1)。

表1 非肌量減少組與肌量減少組相關指標及其差異分析Table.1 Base line characters and differences between low ASMI group and normal ASMI group

2.2 SUA與ASMI的相關性分析及線性回歸分析

通過Pearson相關分析探討ASMI與各項指標的相關性，發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病病程與ASMI負相關，這與肌少癥為增齡性疾病這一特點相符，而BMI、SUA、C肽、Hb均與ASMI呈正相關(表2)，提示BMI、SUA、C肽可能是肌量減少的保護性因素或伴隨特點。進一步通過線性回歸分析SUA對ASMI的影響，單因素線性回歸分析中，SUA僅能解釋5.9%的ASMI變化水平，但β系數(shù)在男性及女性均為正，進一步在校正了年齡之后，仍然呈顯著正相關，更進一步校正BMI后，男性SUA仍表現(xiàn)為正相關趨勢(P=0.040)(表3)，提示SUA增高可能是ASMI的獨立保護性因素。

表2 不同影響因素與ASMI的Pearson相關性分析Table.2 Pearson correlation analysis between various parameter and ASMI

表3 SUA與ASMI的多元線性回歸分析Table.3 Multivariate linear regression analysis of the relationship between SUA and ASMI

2.3 SUA與肌量減少的Logistic回歸分析

在肌量減少的Logistic回歸分析中，SUA的OR值為0.995(0.993～0.996)，提示尿酸每增高1 umol/L，肌量減少的風險減少0.5%。在模型2中，加入年齡因素后，尿酸增加仍可降低肌量減少的風險，結果存在顯著差異性，而年齡每增加1歲，肌量減少的風險增加5.7%。模型3中，進一步納入BMI因素，尿酸與肌量減少的發(fā)生風險的相關性顯著性消失(表4)。

表4 SUA與肌量減少的二元Logistic回歸分析Table.4 Binary logistic regression analysis of the relationship between SUA and low ASMI

3 討論

尿酸為嘌呤代謝的產物，尿酸的增高往往提示較高的BMI及較好的營養(yǎng)狀態(tài)，這是肌少癥最關鍵的影響因素之一，本研究中采用線性回歸校正了年齡、BMI因素后，患者SUA對ASMI仍表現(xiàn)了正性影響，提示血尿酸可能為肌量減少的獨立保護性因素。目前國內外研究中，僅有一項研究分析了209例男性2型糖尿病患者血尿酸與肌量減少的關系，提出高尿酸血癥是2型糖尿病男性肌少癥的危險因素[7]，與本研究結論相反。而其他非糖尿病人群的相關研究中，均提出了尿酸與骨骼肌量或肌肉功能的正相關性。我國廣東地區(qū)一項納入3 079例40～75歲中老年人的流調發(fā)現(xiàn)，尿酸與骨骼肌質量顯著正相關[8]，多項研究中[9-11]，尿酸不僅與中老年人骨骼肌質量正相關，還與握力顯著正相關。有學者提出，尿酸與握力的關聯(lián)在不同年齡階段存在差異，20～40歲呈負相關，大于60歲呈正相關[12]。而在一項針對兒童及青少年的橫斷面研究中，早在青春期，肌肉質量與尿酸水平即呈顯著正相關，且男性更為明顯[13]。在腎移植患者及透析患者中也發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與骨骼肌量、握力呈正相關性[14-15]。因此，尿酸可能是肌量減少的保護因素，相對高水平的血尿酸可能會減緩肌少癥的進展。

尿酸對肌少癥的影響機制目前尚不明確。尿酸是嘌呤代謝的產物，尿酸具有獨特的氧化、抗氧化雙重特性，使得其與臨床疾病之間的關系錯綜復雜，高尿酸血癥可導致痛風、腎臟疾病、代謝綜合征、肥胖等多種疾病，但其作為體內經典的內源性抗氧化物質對維持機體正常的生理功能起到了不可替代的作用。目前大量研究發(fā)現(xiàn)尿酸對脂肪細胞、血管平滑肌細胞、血管內皮細胞、胰島β細胞、肝細胞、炎癥細胞起到了致氧化應激及炎癥損傷的作用。而在部分疾病中，尿酸起到了重要的抗氧化應激保護作用，如尿酸對神經脫髓鞘疾病的保護作用[16]。低尿酸血癥易引起運動后急性腎損、慢性腎損[17]，增加認知功能惡化、老年癡呆發(fā)病的風險[18]，以及心血管疾病的風險[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)，增高血尿酸水平可以通過抗氧化應激降低多囊卵巢綜合征患者體內慢性炎癥水平[20]。鳶尾素是一種肌細胞因子，與肌少癥密切相關，Tang等[21]發(fā)現(xiàn)，血清鳶尾素水平與尿酸正相關，鳶尾素可能參與尿酸的代謝調節(jié)，其機制尚不明確。

尿酸對骨骼肌細胞的影響相關研究主要集中于研究尿酸對骨骼肌細胞胰島素敏感性的影響，而尿酸對骨骼肌量質量及數(shù)量相關的基礎研究較少。肌少癥是一種增齡相關性疾病。隨年齡增長，炎癥因子如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-1、C反應蛋白增加，體內活性氧隨之增加，通過胞質鈣依賴鈣蛋白酶、絲裂原活化蛋白激酶及NF-κB信號通路，導致蛋白質分解增加，合成減少，從而導致骨骼肌量下降[22]。尿酸作為體內重要的抗氧化因子，是否通過抗氧化應激起到保護骨骼肌細胞的作用呢？尿酸是一種水溶性抗氧化因子，在細胞外常表現(xiàn)為抗氧化作用，而在細胞內多起致炎作用，隨著年齡的增高、血糖的增高、代謝紊亂的加重，體內炎癥因子增加同時往往伴隨血尿酸水平的增加。目前一般視尿酸增高為代謝紊亂的一種。尿酸的增高可能為適應性代償，對機體存在多重的保護作用，其保護作用呈倒U型曲線，過高及過低的尿酸都對機體不益[16]。本研究中，通過不同尿酸水平的亞組分析(結果未顯示)，并未發(fā)現(xiàn)尿酸與肌少癥的U形相關特點。在Logistic回歸分析中，校正BMI后，血尿酸對2型糖尿病患者肌量減少的影響失去了顯著性差異，考慮可能與樣本量較少或混雜因素較多有關。

糖尿病患者SUA對ASMI影響的性別差異目前研究較少。眾所周知，血尿酸水平從青年起至老年期均存在性別差異，而ASMI也存在顯著的性別差異，筆者發(fā)現(xiàn)國內有小樣本研究分析了老年男性2型糖尿病患者血尿酸與肌少癥的關系[23-24]，而女性相關研究尚無。本研究分別探討了不同性別2型糖尿病患者SUA與ASMI的相關性，其中男性肌量減少組和非肌量減少組SUA分別為(322.48±87.91)μmol/L、(283.75±78.2)μmol/L，均顯著高于女性(277.51±86.75)μmol/L、(245.90±68.38)μmol/L。男性SUA與ASMI的相關性(r=0.226)明顯高于女性(r=0.155)，在進一步線性回歸分析中，校正年齡、BMI后，男性SUA對ASMI仍存在正性影響(β=0.001，P<0.05)，而女性則顯著性差異消失。以上均提示，2型糖尿病患者SUA對ASMI的影響男性高于女性，其具體機制尚不明確。

本研究還存在一定的局限性。首先，本研究為單中心橫斷面研究，選擇的人群均為住院的2型糖尿病患者，患者往往血糖控制不佳，血尿酸水平與肌量的相關性存在較多混雜因素；其次，本研究中對肌少癥的評估僅限于ASMI，未結合患者肌肉的功能綜合分析；同時，本研究并未進一步測定患者體內氧化應激指標或隨訪各指標的動態(tài)變化關系來驗證推斷。因此，尿酸是否為糖尿病患者高糖應激下骨骼肌量的保護性因素，以及尿酸對骨骼肌影響的具體作用機制及其性別差異，還需要更大樣本前瞻性臨床研究和基礎研究去探索及驗證。