單中心鼻腔鼻竇乳頭狀瘤-嗜酸細(xì)胞型15例臨床病理分析

黎 奧，劉永澤，吳鴻雁，陳 鳴，陳 峰，徐新運(yùn)

WHO(2017)頭頸部腫瘤分類將發(fā)生于鼻腔鼻竇的乳頭狀瘤分為三類：鼻腔鼻竇乳頭狀瘤-內(nèi)翻型(sinonasal papillomas-inverted type, SPI)、鼻腔鼻竇乳頭狀瘤-嗜酸細(xì)胞型(sinonasal papillomas-oncocytic type, SPO)和鼻腔鼻竇乳頭狀瘤-外生型(sinonasal papillomas-exophytic type, SPE)。SPO是三種乳頭狀瘤中最罕見的類型，文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文收集15例SPO臨床資料，著重探討其臨床病理學(xué)特征、治療及預(yù)后，以提高臨床及病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2007～2021年南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院存檔的15例SPO標(biāo)本，其中男性11例，女性4例；男女比約為3 ∶1。病變位于左側(cè)7例，右側(cè)8例；年齡43～71歲，平均62.5歲。隨訪1～14年，患者均無(wú)復(fù)發(fā)。其中1例在我中心行3次手術(shù)，除第1次手術(shù)組織明確提示SPO，其余手術(shù)組織均提示息肉或肉芽組織增生。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，抗體CD44、AMA、Ki-67、GLUT1及EnVision試劑盒，均購(gòu)自北京中杉金橋公司和Abcam公司，用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)15例SPO臨床表現(xiàn)主要有流涕、鼻塞、頭痛及面部疼痛等，發(fā)生于鼻竇者5例，鼻腔者7例，同時(shí)發(fā)生于鼻腔、鼻竇者3例。鼻內(nèi)鏡見鼻道內(nèi)息肉樣新生物，呈灰白、灰紅色或鮮紅色。15例SPO中有12例CT示鼻道和(或)鼻竇內(nèi)軟組織低密度影，部分竇口擴(kuò)大，可見點(diǎn)、條狀鈣化影，也可見鼻甲黏膜增厚；均未見明確骨質(zhì)破壞。Krouse分級(jí)：Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)9例，Ⅲ級(jí)3例。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 送檢標(biāo)本多破碎，部分可見息肉樣外觀，呈灰黃、灰紅色，部分灰白色，切面灰白、灰紅色，實(shí)性，部分呈囊性、膠凍狀或半透明狀，最大徑0.3～4 cm。

2.2.2鏡檢 本組病例具有典型的SPO形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，腫瘤表面及周圍可見Schneiderian黏膜(圖1、2)，具有外生性和內(nèi)生性生長(zhǎng)的雙重特點(diǎn)，部分區(qū)域可呈實(shí)性生長(zhǎng)。乳頭被覆多層上皮，以2～8層居多(圖3)，上皮層內(nèi)可見微膿腫或含有黏液的小囊。間質(zhì)透明變性或纖維化，可見急慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。瘤細(xì)胞呈卵圓形或高柱狀，胞質(zhì)豐富、嗜酸性顆粒狀；胞核多一致而小、深染，也可呈空泡狀，核仁不明顯(圖4)。

2.2.3免疫表型 腫瘤細(xì)胞AMA(圖5)、CD44(圖6)、GLUT1(圖7)均()，Ki-67增殖指數(shù)2%～5%(圖8)。

3 討論

3.1 概念SPO是起源于Schniderian膜的乳頭狀瘤，可呈內(nèi)翻性和外翻性生長(zhǎng)，主要由多層嗜酸性的柱狀細(xì)胞構(gòu)成，上皮內(nèi)見含有黏液和(或)中性粒細(xì)胞的微囊腫。Schniderian膜是來(lái)源于外胚層的呼吸道黏膜，胚胎學(xué)顯示其不同于其他來(lái)源于內(nèi)胚層的呼吸道黏膜[1]。

3.2 流行病學(xué)乳頭狀瘤占鼻內(nèi)腫瘤的0.4%～4.7%[2]，其具有潛在復(fù)發(fā)和癌變能力[3]，ICD-O編碼是8121/1。SPO占鼻腔乳頭狀瘤的比例較少(3%～21%)[4-5]，其余2種乳頭狀瘤占比大致相當(dāng)(均約50%)。SPO患者發(fā)病年齡>50歲[6]，以男性居多[7]。本組男性11例，女性5例，男女比約為3 ∶1，平均年齡62.5歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

3.3 病因?qū)W細(xì)菌、病毒、變應(yīng)原、吸煙、慢性炎癥等是鼻腔乳頭狀瘤的好發(fā)因素[8]?，F(xiàn)普遍認(rèn)為HPV感染與SPI和SPE具有相關(guān)性，最常見的基因型是低危險(xiǎn)的HPV 6、11型以及高危險(xiǎn)的HPV 16、18型[9]，HPV 58型是中國(guó)人群第二常見基因型。目前，文獻(xiàn)多認(rèn)為HPV與SPO的發(fā)生、發(fā)展無(wú)關(guān)[10]。KRAS和EGFR基因介導(dǎo)參與細(xì)胞增殖、凋亡和分化，EGFR突變見于90%的內(nèi)翻性乳頭狀瘤，SPO則無(wú)EGFR突變，而KRAS突變則主要發(fā)生于SPO及其相關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌中，在其他乳頭狀瘤中罕見[11]。因此，檢測(cè)鱗狀細(xì)胞癌中的EGFR和KRAS突變，有助于明確其起源于何種亞型的乳頭狀瘤。

3.4 臨床特點(diǎn)SPO好發(fā)于鼻腔或鼻竇一側(cè)，上頜竇或篩竇最常見，也有報(bào)道發(fā)生于中耳和咽鼓管者[12]。鼻內(nèi)鏡觀察腫瘤呈外生性或內(nèi)嵌性生長(zhǎng)，呈灰白、灰紅色，或棕黃、棕紅色，息肉樣或乳頭狀，也可呈膿腫囊壁樣、魚肉樣、荔枝肉樣改變[13]。

圖6 腫瘤細(xì)胞CD44呈()，EnVision兩步法 圖7 腫瘤細(xì)胞GLUT1呈()，EnVision兩步法 圖8 腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)2%～5%，EnVision兩步法

CT示病變常累及周圍骨質(zhì)，造成骨質(zhì)增生、硬化或者破壞[14]。MRI增強(qiáng)掃描可見高、等信號(hào)相間，呈柵欄狀排列的“卷曲腦回征”[14]。影像學(xué)上鑒別SPO和SPI較為困難，T1上呈高信號(hào)、多囊性改變、局灶性骨炎的存在提示SPO的可能[15]。

FDG攝取增高在PET-CT中提示腫瘤可能為惡性，但需要注意的是在SPO中FDG攝取也可增高，其他嗜酸細(xì)胞性腫瘤也可能有類似情況[16-18]，如Warthin瘤、嗜酸細(xì)胞瘤等[19]。這可能與GLUT1是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)，其表達(dá)增加可以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)FDG的攝取[18]。

3.5 組織學(xué)特征來(lái)源于Schneiderian黏膜的鼻腔乳頭狀瘤中最常見的是SPI，其次是SPE，SPO最少見，三種類型可混合存在，腫瘤分類以占主要成分的類型為依據(jù)。本組僅1例是SPO和SPI混合瘤，其余14例均為SPO。

組織學(xué)上SPO的上皮層通常有2～8層。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、腫脹，嗜酸性、顆粒狀，因含有大量線粒體和細(xì)胞色素C而致使胞質(zhì)嗜酸性。腫瘤細(xì)胞核小而相對(duì)一致、深染，或含有空泡，核仁不明顯，表面外層細(xì)胞可見纖毛。特征性改變是上皮層內(nèi)含有微膿腫和(或)含有黏液的小囊。間質(zhì)透明變性或者纖維化，可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，嗜酸性粒細(xì)胞少見。

SPO可表達(dá)廣譜CK、CK7以及抗線粒體抗體AMA等。AMA在胞質(zhì)彌漫表達(dá)提示大量線粒體堆積，這是腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸的原因之一。腫瘤上皮細(xì)胞基底部可表達(dá)CK5/6、p63、p40等基底細(xì)胞標(biāo)志物。Ki-67增殖指數(shù)約5%，>10%需警惕癌變可能[20]。文獻(xiàn)報(bào)道CD44在乳頭狀瘤相關(guān)的癌中表達(dá)減少，而在SPI中呈彌漫陽(yáng)性[21]，在實(shí)際工作中可作為參考。本組病例未發(fā)現(xiàn)明確的原位癌及乳頭狀瘤相關(guān)性浸潤(rùn)性癌，尚無(wú)法驗(yàn)證。特殊染色顯示腫瘤細(xì)胞內(nèi)的黏液空泡AB染色陽(yáng)性，提示胞質(zhì)內(nèi)含酸性黏多糖。

3.6 鑒別診斷(1)鼻腔鼻竇非腸型腺癌：腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)也可嗜酸性，呈腺樣、乳頭狀或小腺泡背靠背樣浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，而非SPO的內(nèi)翻性生長(zhǎng)。(2)嗜酸細(xì)胞瘤：屬于涎腺上皮性腫瘤，發(fā)生于鼻腔鼻竇者罕見，多見于鼻中隔，包膜完整。(3)鼻孢子蟲?。菏怯蒘eeber(希伯)鼻孢子菌引起的，主要侵犯鼻及鼻黏膜的良性、慢性肉芽腫性感染，可見中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴組織壞死和膿腫形成，病原往往同時(shí)累及上皮和間質(zhì)，但無(wú)嗜酸性上皮細(xì)胞成分。(4)炎性息肉：上皮和間質(zhì)內(nèi)可見中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但無(wú)嗜酸性上皮細(xì)胞。

3.7 治療及預(yù)后SPO具有交界性、潛在惡性的風(fēng)險(xiǎn)，患者5年復(fù)發(fā)率25%～35%，總復(fù)發(fā)率33%～40%[22]，惡變率6%～36.3%[23-24]。最常見的惡變類型是鱗狀細(xì)胞癌[25]，也可惡變?yōu)槿轭^狀移行細(xì)胞癌、未分化癌、小細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌等[23]。其惡變可能與瘤細(xì)胞異型增生程度、核分裂象有關(guān)，與p53基因突變、Ki-67增殖指數(shù)高呈正相關(guān)；而與患者年齡、性別、發(fā)病部位、吸煙史等[27]無(wú)關(guān)。單因素分析顯示：腫瘤復(fù)發(fā)可能與腫瘤發(fā)生部位及組織學(xué)異型增生顯著相關(guān)[26]。

SPO治療以手術(shù)為首選，鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)是有效方法，術(shù)后復(fù)發(fā)率比開放性手術(shù)低。特別是內(nèi)窺鏡下改良Lothrop入路和淚前隱窩手術(shù)技術(shù)的應(yīng)用。手術(shù)時(shí)需要將腫瘤及鄰近組織、腫瘤基底完整切除，可以最大限度預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)及癌變。術(shù)后輔以放、化療等治療，需對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪及定期鼻內(nèi)鏡等檢查[26]。有文獻(xiàn)報(bào)道高分辨率纖維內(nèi)鏡的運(yùn)用可能有助于鑒別乳頭狀瘤和正常黏膜，從而確保手術(shù)切緣陰性，減少?gòu)?fù)發(fā)率，提高患者術(shù)后生存率。但是該技術(shù)無(wú)法對(duì)炎癥性息肉和乳頭狀瘤進(jìn)行鑒別[27]，還需后續(xù)進(jìn)一步分析。