肝移植術(shù)后下肢深靜脈血栓的超聲檢測(cè)與危險(xiǎn)因素分析

趙寧波，黃佳，李一君，張瑜，姜楠，鄧芬，董常峰，李志艷（.深圳市第三人民醫(yī)院，南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲科，廣東 深圳 58；.深圳市第三人民醫(yī)院，南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 58；.深圳市第三人民醫(yī)院，南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝臟外科，廣東 深圳 58）

肝移植手術(shù)已經(jīng)成為眾多終末期肝病患者有效的治療方案［1-2］。肝移植術(shù)后肺動(dòng)脈栓塞仍然是最致命的并發(fā)癥之一［3］，病死率極高，引起肺動(dòng)脈栓塞的血栓大部分來源于下肢深靜脈，以髂靜脈、股靜脈和腘靜脈為甚［4］，靜脈造影作為深靜 脈 血 栓（deep venous thrombosis，DVT） 診 斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢查具有一定的創(chuàng)傷性，更重要的是肝移植術(shù)后早期患者病情較重，限制了靜脈造影診斷DVT 的應(yīng)用。彩色多普勒超聲（color doppler ultrasound，CDUS）準(zhǔn)確率高，被認(rèn)為是DVT 首選診斷方法［5］。本研究通過超聲監(jiān)測(cè)及診斷的方法，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后下肢深靜脈血栓形成，并對(duì)血栓發(fā)生高危因素進(jìn)行探討，不僅使臨床能夠盡早發(fā)現(xiàn)患者病情，同時(shí)為臨床提供治療依據(jù)， 展開針對(duì)性治療，并能夠針對(duì)可能造成血栓形成的危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整，降低DVT 形成概率，從而減少患者痛苦，降低肺動(dòng)脈栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：選取2018 年1 月至2020 年6 月在深圳市第三人民醫(yī)院行肝移植的141 例患者，男性123 例，女性18 例，年齡為21 ～ 76 歲，平均年齡為 （48.27±10.83） 歲。其中，肝細(xì)胞肝癌24 例，乙型肝炎肝硬化失代償期31 例，乙型肝炎肝硬化失代償期+肝細(xì)胞肝癌31 例，乙型肝炎肝硬化失代償期+肝功能衰竭16 例，肝功能衰竭27 例，丙型肝炎肝硬化失代償期1 例，肝硬化失代償期（乙型肝炎+酒精性）3 例，酒精性肝硬化5 例，免疫性肝硬化失代償期1 例，膽汁性肝硬化失代償期2 例。術(shù)前所有患者均已完成下肢靜脈血栓篩查，術(shù)后于第 1、7、14 d 行深靜脈超聲檢查。

1.2 儀器與方法：超聲檢查使用MINDRAY Resona 8 彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率為4 ～11 MHz。選用超聲診斷儀預(yù)置的下肢深靜脈檢查條件，患者取仰臥位，充分暴露下肢，有深靜脈置管患者需去除表面敷料，并以無菌保護(hù)套包裹超聲探頭。從腹股溝處從上至下連續(xù)掃查至小腿踝關(guān)節(jié)處，檢查過程中，探頭應(yīng)沿靜脈走行同時(shí)做縱切及橫切掃查，兩側(cè)對(duì)比其二維及CDUS 特征，可疑血栓段不宜過重加壓以免血栓脫落。記錄深靜脈的管腔置管情況，血管管壁厚度及血管內(nèi)徑，血管腔內(nèi)血栓回聲強(qiáng)度及分布范圍，血栓處及血栓周邊深靜脈的CDUS 及頻譜多普勒情況，可疑血栓患者行乏氏動(dòng)作及遠(yuǎn)端加壓實(shí)驗(yàn)。

根據(jù)檢查結(jié)果分為DVT 組與非DVT 組。分析性別、年齡、高血壓、糖尿病、腫瘤史、長(zhǎng)期飲酒史、膽固醇濃度、甘油三酯濃度、高密度脂蛋白濃度、低密度脂蛋白濃度、D-二聚體濃度、下肢深靜脈穿刺置管史、總手術(shù)時(shí)間、無肝期時(shí)間、術(shù)中出血量及輸血量、MELD 評(píng)分對(duì)肝移植術(shù)后DVT形成的影響。DVT 診斷標(biāo)準(zhǔn)為靜脈管腔內(nèi)實(shí)性低回聲團(tuán)，局部血管腔增寬，加壓管腔不能完全壓閉，部分不穩(wěn)定血栓可見其在管腔內(nèi)漂浮。CDUS 提示局部無血流信號(hào)或探及少許血流信號(hào)。血栓充滿管腔時(shí)，頻譜多普勒還表現(xiàn)為遠(yuǎn)心端靜脈呈連續(xù)性頻譜或頻譜消失，乏氏動(dòng)作及遠(yuǎn)端加壓實(shí)驗(yàn)減弱或消失。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：利用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不滿足則用符號(hào)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。采用二分類Logistic 回歸分析術(shù)后血栓的危險(xiǎn)因素，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以及沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但有臨床意義的影響因素納入二分類Logistic 回歸模型。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 下肢 DVT 發(fā)生情況：納入本研究的141 例肝移植患者術(shù)前均未出現(xiàn)DVT，術(shù)后檢出下肢DVT 33 例，無DVT 108 例，DVT 總體發(fā)生率為23.4%。均發(fā)生于術(shù)后1 周內(nèi)，血栓均分布于髂外靜脈及股靜脈。33 例DVT 患者中，31 例術(shù)前有下肢深靜脈穿刺置管史，DVT 均表現(xiàn)為靜脈管腔內(nèi)實(shí)性低回聲團(tuán)。導(dǎo)管附壁血栓還表現(xiàn)為靜脈留置導(dǎo)管外周低回聲團(tuán)，與留置導(dǎo)管黏連緊密，并隨導(dǎo)管活動(dòng)（圖1）。108 例無DVT 患者中，27 例術(shù)前有下肢深靜脈穿刺置管史。本研究中未見深靜脈完全閉塞病例，臨床表現(xiàn)為患側(cè)下肢無明顯腫脹或輕度腫脹。

圖1 導(dǎo)管附壁血栓

2.2 下肢 DVT 監(jiān)測(cè)情況：經(jīng)超聲診斷為DVT 后，臨床醫(yī)師立即采取抗凝及溶栓等治療措施，在后續(xù)超聲監(jiān)測(cè)中，血栓未見增大及蔓延。術(shù)后14 d復(fù)查時(shí)，7 例已完全消失，15 例已明顯縮小。21 例患者因血栓活動(dòng)度大被超聲診斷為不穩(wěn)定血栓（圖2）。超聲表現(xiàn)顯示：血栓在靜脈內(nèi)自由漂動(dòng)，且隨乏氏動(dòng)作漂動(dòng)，隨近端或遠(yuǎn)端肢體擠壓而漂動(dòng)，為防止血栓脫落形成肺栓塞，在靜脈造影下行下腔靜脈濾器植入術(shù)。所有病例均未出現(xiàn)肺栓塞癥狀。

圖2 不穩(wěn)定血栓

2.3 臨床分類變量與肝移植術(shù)后 DVT 形成的單因素相關(guān)分析：患者性別、年齡、總膽固醇濃度、甘油三酯濃度、低密度脂蛋白濃度、總手術(shù)時(shí)間、無肝期時(shí)間、是否患高血壓、是否患糖尿病、是否長(zhǎng)期飲酒在兩組患者比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而高密度脂蛋白濃度、D-二聚體濃度、出血量、輸血量、MELD 評(píng)分、是否患腫瘤和是否穿刺均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。詳見表1 和表2。

表1 血栓影響因素的計(jì)量變量單因素分析結(jié)果（±s）

表1 血栓影響因素的計(jì)量變量單因素分析結(jié)果（±s）

變量 非血栓組 血栓組 P 值年齡 （歲） 48.28 ± 11.38 48.24 ± 8.81 0.987總膽固醇濃度（mmol/L） 3.46 ± 1.97 2.90 ± 1.54 0.135甘油三酯濃度（mmol/L） 1.23 ± 0.76 1.32 ± 1.11 0.571高密度脂蛋白濃度（mmol/L） 0.90 ± 0.52 0.67 ± 0.39 0.025低密度脂蛋白濃度（mmol/L） 1.90 ± 1.36 1.64 ± 0.98 0.309 D-二聚體濃度（μg/ml） 3.40 ± 3.70 11.30 ± 6.24 ＜0.001總手術(shù)時(shí)間（h） 8.67 ± 1.98 8.52 ± 1.43 0.674無肝期時(shí)間（min） 42.64 ± 10.59 40.21 ± 10.92 0.255出血量 （ml） 1394 ± 564 1944 ± 882 ＜0.001輸血量 （ml） 1639 ± 1409 2641 ± 2377 0.003 MELD 評(píng)分 19.55 ± 9.25 35.39 ± 5.29 ＜0.001

表2 血栓影響因素的分類變量單因素分析結(jié)果（±s）

表2 血栓影響因素的分類變量單因素分析結(jié)果（±s）

變量 分類 非血栓〔例（%）〕 血栓組〔例（%）〕 OR 值 P 值是否患高血壓 否 93（86.1） 29（87.9） 1.17 0.795是15（13.9） 4（12.1）是否患腫瘤 否 54（50） 29（87.9） 0.14 ＜0.001是54（50） 4（12.1）是否患糖尿病 否 90（83.3） 28（84.8） 1.12 0.837是18（16.7） 5（15.2）是否飲酒 否 93（86.1） 30（90.9） 1.61 0.470是15（13.9） 3（9.1）性別 男 95（88.0） 28（84.8） 0.77 0.639女13（12.0） 5（15.2）是否穿刺 否 75（69.4） 2（6.1） 35.23 ＜0.001是33（30.6） 31（93.9）

2.4 Logistic 多變量回歸分析：將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素（總膽固醇濃度、高密度脂蛋白濃度、D-二聚體濃度、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、MELD 評(píng)分、是否患腫瘤、是否深靜脈穿刺），以及雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但具有臨床意義的影響因素年齡等9 個(gè)變量納入非條件logistic 回歸分析模型，進(jìn)行多因素分析，采取向前有條件法進(jìn)行篩選。研究結(jié)果顯示，下肢深靜脈穿刺史（OR ＝31， 95%CI：6.3 ～266.4， P ＝0.001）、 高M(jìn)ELD評(píng)分 （OR ＝1.22， 95%CI：1.12 ～1.37， P ＜0.001）及高D-二聚體濃度 （OR ＝4.5， 95%CI：2.3 ～15.8，P ＝0.044）是DVT 形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見表3。

表3 血栓危險(xiǎn)因素的非條件logistic 回歸分析結(jié)果

3 討 論

肝移植圍術(shù)期患者凝血功能紊亂，出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)并存［6-7］。隨著外科手術(shù)技術(shù)及麻醉管理水平的提高，圍術(shù)期出血的發(fā)生率明顯減低［8］，這使得術(shù)中少輸血或無輸血越來越常見。對(duì)圍術(shù)期患者止血平衡的認(rèn)識(shí)，以及手術(shù)過程中出血并發(fā)癥的減少使人們將注意力轉(zhuǎn)移到圍術(shù)期血栓并發(fā)癥上，使外科醫(yī)生和麻醉醫(yī)師更加意識(shí)到全身性靜脈或動(dòng)脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)性。靜脈血栓形成3 個(gè)基本因素，分別為靜脈血流遲緩、內(nèi)膜損傷和高凝狀態(tài)［9］。既往文獻(xiàn)報(bào)道DVT 的發(fā)生率為8.6%［10］，本研究中DVT 發(fā)生率為23.4%，可能與肝移植患者病情較重，多種DVT 高危因素并存密切相關(guān)。

3.1 超聲對(duì)DVT 診斷、療效評(píng)價(jià)的應(yīng)用價(jià)值：急性期（血栓形成2 周內(nèi)）靜脈內(nèi)血栓形成，血管腔內(nèi)呈無回聲或低回聲。亞急性期 （2周 ～ 6個(gè)月之間）血栓呈中等回聲，管徑明顯增寬且不隨呼吸時(shí)相而變化，管腔不能被探頭壓癟，CDUS 顯像未見血流信號(hào)或血流信號(hào)部分充盈缺損［11］，頻譜多普勒在血栓附近測(cè)量時(shí)，表現(xiàn)為連續(xù)性血流頻譜，不隨呼吸運(yùn)動(dòng)變化。血栓部位可沿穿刺導(dǎo)管分布，也可見其附著在靜脈瓣。本研究中血栓患者均為急性期血栓，呈現(xiàn)無回聲或低回聲。血栓位于髂外靜脈及股靜脈，部分患者血栓活動(dòng)度較大，存在肺動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［12］，經(jīng)抗凝治療后，部分病例血栓完全消失，超聲表現(xiàn)為靜脈內(nèi)部無異?；芈?，血管內(nèi)徑縮小至正常范圍，乏氏動(dòng)作后血管內(nèi)徑可增大，并且靜脈管腔可完全壓扁。部分未溶解的血栓回聲增高，附著位置穩(wěn)定，但是血栓體積縮小，靜脈管徑也隨之縮小，血栓處血流再通。

3.2 了解靜脈穿刺置管史可提高超聲診斷DVT 的效率：研究表明， 靜脈穿刺置管術(shù)后數(shù)天血液中纖維蛋白便可在導(dǎo)管表面逐步形成纖維膜，這種纖維膜對(duì)血流有強(qiáng)大的阻滯作用，并可吸附血液中多種凝血物質(zhì)，為DVT 的形成創(chuàng)造有利條件［13］。另外導(dǎo)管作為一種外來異物，其穿刺部位可阻滯血管創(chuàng)面愈合，長(zhǎng)時(shí)間放置易損傷血管內(nèi)膜形成局部靜脈炎癥，進(jìn)一步誘發(fā)血栓形成。靜脈穿刺置管術(shù)作為DVT 發(fā)生的重要誘因，提示臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注此類患者的DVT 發(fā)生及發(fā)展，尤其是超聲監(jiān)測(cè)頻率。

3.3 D-二聚體濃度及MELD 評(píng)分對(duì)DVT 的預(yù)測(cè)價(jià)值：D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，主要反映纖維蛋白溶解功能。它的濃度高低與DVT 的形成密切相關(guān)［14］，D-二聚體濃度測(cè)定對(duì)血栓性疾病的診斷、療效評(píng)估和預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。終末期肝病模型（model for endstage liver disease，MELD）是主要應(yīng)用血清膽紅素、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和血清肌酐指標(biāo)來評(píng)價(jià)終末期肝病的系統(tǒng)。其在預(yù)測(cè)終末期肝病病死率及肝移植中的應(yīng)用已漸趨成熟，它以實(shí)驗(yàn)室客觀指標(biāo)為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)， 計(jì)算公式為3.8 Loge〔膽紅素（mg/dl）〕9.6 Loge〔血清肌酐 （mg/dl）〕11.2 Loge〔凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 （INR）〕6.4 （病因：膽汁性或酒精性肝硬化為0：其他為1）［15］，高M(jìn)ELD 評(píng)分可以預(yù)測(cè)肝硬化患者血栓形成的發(fā)展［16］。MELD 評(píng)分＞ 15 分的患者由于抗凝蛋白合成的減少或喪失，這些患者可能會(huì)發(fā)生血栓事件［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，D- 二聚體的濃度越高，MELD 評(píng)分越高，越容易發(fā)生血栓。對(duì)肝移植患者術(shù)前MELD 評(píng)分較高，術(shù)后D-二聚體的濃度較高者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)其DVT 的發(fā)生情況。

3.4 臨床病史聯(lián)合超聲對(duì)DVT 高危人群的篩查價(jià)值：慢性肝病影響肝合成功能，導(dǎo)致低膽固醇血癥和低脂血癥，高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL） 濃度隨肝功能惡化而顯著降低［18］，HDL 濃度和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［19］。圍術(shù)期紅細(xì)胞輸注可能與新的或進(jìn)行性的術(shù)后靜脈血栓發(fā)生有顯著相關(guān)性［20-21］，腹部手術(shù)患者導(dǎo)管相關(guān)的靜脈血栓形成高發(fā)與術(shù)中失血密切相關(guān)［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)中出血量及術(shù)中輸血量與DVT 發(fā)生呈正相關(guān)，可能原因是大量輸入庫存血制品，使患者體內(nèi)血液黏滯度明顯升高，為靜脈血栓形成創(chuàng)造了重要條件。腹部腫瘤與DVT的形成密切相關(guān)［23］。腹部惡性腫瘤可分泌多種癌性促凝物質(zhì)，并進(jìn)一步激活患者體內(nèi)的凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致DVT 的發(fā)生。另一方面，腫瘤患者纖溶系統(tǒng)活性被抑制，導(dǎo)致其血栓中的纖維蛋白無法及時(shí)有效溶解，患者血液黏稠度增加。

綜上所述，超聲能明確診斷肝移植術(shù)后下肢DVT 形成，總膽固醇濃度、高密度脂蛋白濃度、D-二聚體濃度、術(shù)中出血量及輸血量、MELD 評(píng)分、腫瘤史、下肢深靜脈穿刺置管史是DVT 形成的重要因素，對(duì)有以上高危因素的患者應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行超聲監(jiān)測(cè)。