泛素特異性蛋白酶調(diào)控骨重建的研究進展

骨是人體內(nèi)最重要的器官之一，具有保護器官、支持肌肉運動等功能。骨需要經(jīng)過不斷地重建以維持其結(jié)構(gòu)和功能的完整性。骨重建包括骨吸收與骨形成，分別由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞協(xié)同完成。骨重建的過程受到多種因素共同調(diào)節(jié)，以維持成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的耦聯(lián)平衡，實現(xiàn)骨穩(wěn)態(tài)

。越來越多的研究證明，泛素特異性蛋白酶（ubiquitin-specific proteases，USPs）在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的發(fā)育和功能方面起重要作用

。本文就USPs 對骨重建的影響及其作用機制的研究進展作一綜述。

1 泛素依賴的蛋白質(zhì)水解系統(tǒng)

泛素化修飾是蛋白質(zhì)降解的主要途徑之一。蛋白質(zhì)的泛素化過程是泛素激活酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素連接酶E3 協(xié)同作用的級聯(lián)催化反應(yīng)。在ATP 的參與下，泛素被E1 激活并轉(zhuǎn)運至E2，E3與載有泛素的E2 以及靶蛋白相互作用，介導(dǎo)泛素連接到靶蛋白，引導(dǎo)蛋白質(zhì)進入蛋白酶體被降解。級聯(lián)反應(yīng)中的任意一個環(huán)節(jié)都會影響到蛋白的泛素化過程。其中，E3 是該級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵酶，決定了反應(yīng)速率及底物的特異性

，在調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)方面，也起到重要作用

。

泛素化修飾的可逆性是由去泛素化酶實現(xiàn)的。去泛素化酶通過去除靶蛋白上的泛素分子，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和穩(wěn)定性

。迄今為止，人類基因組可編碼100 余種去泛素化酶，根據(jù)其催化結(jié)構(gòu)域的不同，可分為兩大類共七個亞家族，其中USPs、泛素羧基末端水解酶（ubiquitin C-terminal hydrolases，UCHs）、卵巢腫瘤相關(guān)蛋白酶（ovarian tumor proteases，OTUs）、MJD 結(jié)構(gòu)域蛋白酶家族（Machado-Joseph disease protein domain proteases,MJDs/Josephins）、單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)的蛋白酶家族（mococyte chemotactic protein induced protein,MCPIPs）和鋅指含泛素肽酶1（zinc finger containing ubiquitin peptidase 1, ZUP1）屬于半胱氨酸蛋白酶；含JAB1/PAB1/MPN 結(jié)構(gòu)域的金屬蛋白酶家族（JAB1/PAB1/MPN domain - containing metallo - enzymes,JAMMs）屬于金屬蛋白酶

。

2 USPs 與骨重建

2.1 USPs 對成骨作用的影響

研究表明，USP4 可通過多種機制影響成骨分化過程

。Wnt/β-catenin 經(jīng)典信號通路在成骨細(xì)胞分化的早期階段具有重要意義。Dishevelled（Dvl）蛋白是Wnt 通路中的重要成分，泛素化的Dvl蛋白可激活下游信號分子，穩(wěn)定β-catenin 蛋白

。Zhou 等

發(fā)現(xiàn)，USP4 通過水解Dvl 蛋白上多泛素鏈，抑制Wnt 經(jīng)典信號通路，降低成骨分化能力。此外，轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)信號通路在調(diào)節(jié)成骨分化以及骨的形成中也發(fā)揮重要作用

。TGF-β 在與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合后，使受體調(diào)節(jié)的SMAD 蛋白（R-SMAD）磷酸化，活化的R-SMAD 與通用型的SMAD4 蛋白形成異多聚體，該復(fù)合物被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核中調(diào)控靶基因表達

。研究表明，USP4 可作為SMAD4 蛋白的去泛素化酶，在TGF-β 信號通路中發(fā)揮正調(diào)控作用，促進間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖與分化過程

。

USP15 可抑制β-catenin 蛋白的泛素化降解，加強Wnt 信號通路，對成骨細(xì)胞的發(fā)育過程起正向調(diào)控作用

。此外，Herhaus 等

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠成肌細(xì)胞中USP15 的缺失會降低其骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）誘導(dǎo)的成骨分化能力。USP15 可作為BMP 受體和SMAD 等蛋白的去泛素化酶，促進BMP 誘導(dǎo)的SMAD 蛋白的磷酸化過程。因此USP15 基因的缺失會抑制BMP 誘導(dǎo)的SMAD 磷酸化和BMP 靶基因的轉(zhuǎn)錄，降低成肌細(xì)胞中BMP 誘導(dǎo)的成骨分化能力。

USP15 和USP34 不僅影響成骨細(xì)胞分化和發(fā)育，還可通過調(diào)節(jié)NF-κB 信號通路影響骨吸收作用。USP15 和USP34 可作為IκBα 蛋白的去泛素化酶，提高IκBα 蛋白的穩(wěn)定性，抑制NF-κB 信號通路和破骨分化過程

。此外，Li 等

指出，USP34 和USP15 在功能上并不完全重疊，USP15 并不足以彌補USP34 缺失時帶來的失衡。USP15 與USP34 在骨形成和骨吸收中都有調(diào)節(jié)作用，由此推測，二者可能成為骨重建過程的重要調(diào)節(jié)因子。

與USP7 類似，USP34 也可通過控制Axin 蛋白的含量來調(diào)節(jié)Wnt 信號通路，但其對成骨作用的影響還有待進一步的研究

。Guo 等

通過敲除小鼠USP34 基因后發(fā)現(xiàn)，小鼠MSC 的成骨分化能力下降，出現(xiàn)骨量減少的結(jié)果，USP34 可作為去泛素化酶穩(wěn)定SMAD1 和RUNX2 蛋白，調(diào)控成骨分化和骨形成過程。

綜上，USPs 主要通過作用于Wnt 信號通路中的關(guān)鍵因子影響成骨作用。除了Wnt 信號通路，TGF-β/BMP 等信號通路在調(diào)節(jié)成骨分化以及骨的形成中也發(fā)揮著重要作用，但USPs 通過這些機制影響骨重建的研究相對較少。研究顯示，USP9x 與USP11 都可參與調(diào)控TGF/BMP 信號通路，這兩種USPs 可能通過該途徑影響成骨作用

。

在Wnt/β-catenin 經(jīng)典信號通路中，SCF（Skp1-Cullin1-F-box）復(fù)合體作為一種E3 泛素連接酶，參與β-catenin 蛋白泛素化降解過程

。Baek 等

研究證明，USP53 可與SCF 復(fù)合體連接，抑制βcatenin 蛋白的泛素化過程，促進Wnt 信號通路。當(dāng)提高USP53 的表達時，間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化能力也隨之增強。

要說白麗筠對我的誘惑，可真不小。首先她的漂亮就令我傾倒，其次她的財富使我一旦選擇了她，就可免除半輩子的奮斗，可以說是提前進入了小康。這兩條對我都有很強的魅力?？墒?，所謂“成也蕭何敗也蕭何”，正是這兩條優(yōu)勢，成了白麗筠嫁人的負(fù)面得分。因為美麗，眾人關(guān)注，便對她的惡聞廣為傳播；而一個年輕未嫁的女子，竟有房子車子，這件事更容易使人聯(lián)想到煙花女子的曖昧與不干凈。

4)與社交網(wǎng)絡(luò)的互動不夠密切，不夠關(guān)注分享的強大功能，讓個人的AR有趣體驗只是成為個人的體驗，而無法進行廣泛的傳播，與當(dāng)前強大的互聯(lián)網(wǎng)及其相關(guān)思維格格不入。

研究證明，USP18（UBP43）可降低小鼠的破骨分化能力。干擾素刺激因子（IFN-stimulated gene，ISG）是一種類泛素蛋白，蛋白質(zhì)的ISG 化與泛素化類似，通過酶級聯(lián)反應(yīng)進行共價修飾

。USP18 可作為ISG 修飾系統(tǒng)的解聚酶，負(fù)向調(diào)節(jié)IFN 信號通路，從而影響細(xì)胞內(nèi)的ISG 化過程

。在敲除USP18 蛋白基因的小鼠體內(nèi)，IFN 信號增強，破骨相關(guān)的細(xì)胞因子增加，導(dǎo)致RANKL 介導(dǎo)的破骨分化能力增強，骨量減少

。

從圖9中可以看出，n相 同的情況下，σ隨著的增大近似呈線性增長。n 分別為3、4、6、8時，-=55W/cm2時的最大熱應(yīng)力分別為=5W/cm2時最大熱應(yīng)力的5.72倍、5.66倍、5.52倍和5.51倍，分別增大了0.331、0.291、0.251和0.23Gpa。即當(dāng)熱流密度增大11倍時，各熱沉的最大熱應(yīng)力增大5.5倍以上，增大顯著。

2.2 USP 對破骨作用的影響

總體看，中央農(nóng)村工作會議前瞻性地提出的20字鄉(xiāng)村振興戰(zhàn)略方針，既是對黨的十六屆五中全會實施的社會主義新農(nóng)村建設(shè)內(nèi)容的進一步豐富和完善，也是對原來提出的“經(jīng)濟繁榮、設(shè)施完善、環(huán)境優(yōu)美、文明和諧”的社會主義新農(nóng)村建設(shè)目標(biāo)的進一步明確和清晰，完全符合新形勢下農(nóng)村建設(shè)現(xiàn)實需要，符合全面建成小康社會的目標(biāo)要求。因此，從思想認(rèn)識高度上看，它標(biāo)志著我們黨和政府對農(nóng)村建設(shè)和發(fā)展的認(rèn)識產(chǎn)生了質(zhì)的飛躍，推動農(nóng)業(yè)農(nóng)村發(fā)展的理論體系更加完備并切合中國實際；從實踐上看，它標(biāo)志著我們黨和政府參與農(nóng)村建設(shè)發(fā)展的偉大實踐更注重務(wù)實性和可操作性，更具社會感召力和傳播力。

尼姑寺的建筑多半都是新的，廚房、僧舍、大殿、甚至停車場，都給人一種欣欣向榮的感覺。陳蓮曲珠師父說：“近年來，黨委、政府十分重視尼姑寺的建設(shè)工作，才有了尼姑寺如今的良好局面?！?/p>

甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）在激活成骨細(xì)胞與促進成骨方面具有積極作用

。研究表明，PTH 誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖的機制與USP2（UBP41）表達量上調(diào)有關(guān)

。USP2 作為PTH 受體PTH1R 的去泛素化酶，可抑制PTH1R 的泛素化降解過程。PTH1-34 誘導(dǎo)的小鼠成骨細(xì)胞的增殖與USP2 密不可分。

USPs 除了對成骨細(xì)胞起作用，還可影響破骨細(xì)胞的分化和功能從而調(diào)節(jié)骨重建。破骨細(xì)胞分化過程主要受到核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear kappa B ligand, RANKL）的調(diào)控。在RANKL 參與的信號通路中，RANKL 通過激活NF-κB 信號通路引發(fā)下游級聯(lián)反應(yīng)，促進破骨細(xì)胞特異基因表達。在靜息狀態(tài)下的NF-κB 經(jīng)典信號通路中，NF-κB 與抑制性IκBα 蛋白形成復(fù)合物，阻礙NF-κB 轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核發(fā)揮功能。IκB 激酶（IκB-kinases，IKK）可使IκBα 蛋白磷酸化并從NF-κB 上脫落，激活NF-κB 通路。腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）上的多聚泛素鏈可促進其與IKK 的相互作用，激活I(lǐng)KK 蛋白，進而激活NF-κB信號通路

。圓柱瘤基因（cylindromatosis，CYLD）作為USPs，可降低TRAF6 蛋白的泛素化水平，抑制RANK 介導(dǎo)的信號通路，抑制破骨細(xì)胞分化過程［23］。

USP7 又稱皰疹病毒相關(guān)性泛素特異性蛋白酶（herpes virus-associated ubiquitin specific protease，HAUSP），在人脂肪干細(xì)胞（human adipose-derived stem cells，hASCs）成骨分化能力方面具有促進作用。Tang 等

研究發(fā)現(xiàn)，USP7 的表達與hASCs 和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化水平成正相關(guān)，敲除USP7 基因會抑制小鼠體內(nèi)的骨生成過程。此外，USP7 還 參 與 調(diào) 節(jié)Wnt/β-catenin 經(jīng) 典 信 號 通路

。在缺乏Wnt 信號激活時，β-catenin 蛋白連接到由軸蛋白（Axin）、結(jié)直腸腺瘤息肉蛋白與糖原合成酶激酶（glycogen synthetase kinase3，GSK3）形成的復(fù)合體，在酪氨酸蛋白激酶1 和GSK3 的作用下磷酸化，進而泛素化被蛋白酶體降解

。 USP7 作為Axin 蛋白去泛素化酶，可提高Axin 蛋白含量，抑制Wnt 通路誘導(dǎo)的MSC 成骨分化過程

。Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（runt-related transcription factor 2,RUNX2）是成骨分化以及骨生成過程中必不可少的轉(zhuǎn)錄因子

。Kim 等

研究發(fā)現(xiàn)，被酪氨酸蛋白激酶2 磷酸化后的RUNX2 會募集USP7，避免RUNX2 蛋白被泛素依賴的蛋白酶體降解，進而促進成骨作用。

綜上，USPs 影響破骨作用與RANKL 參與的信號通路有密切關(guān)系。相較于USPs 對成骨作用的研究，對于骨吸收的研究相對較少且作用機制類似。除RANKL 外，巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）也是破骨細(xì)胞分化過程中必不可少的因子之一。

2.3 USPs 對骨重建調(diào)控的其他影響

除了影響骨重建中的骨吸收與骨形成作用，USPs 對骨的影響還體現(xiàn)在其他方面。Nguyen 等

發(fā)現(xiàn)，受到機械刺激后，在前列腺素及其受體的作用下，脛骨中的CYLD 蛋白含量下降，導(dǎo)致骨細(xì)胞中TGF-β 信號通路受到抑制，從而抑制TGF-β 介導(dǎo)的SMAD2/3 蛋白的磷酸化過程。CYLD 對于機械負(fù)荷介導(dǎo)的SMAD2/3 蛋白的抑制和負(fù)荷誘導(dǎo)的骨形成過程都是必不可少的。鄒浩等

研究發(fā)現(xiàn)，在循環(huán)牽張力作用下人牙周膜干細(xì)胞的成骨分化能力增強的過程中，細(xì)胞內(nèi)的USP12 表達量上調(diào)，這提示USP12 與人牙周膜干細(xì)胞的成骨分化呈正相關(guān)。

在種植體骨結(jié)合方面，多項研究揭示USPs 發(fā)揮了重要作用。在磨損顆粒引起的骨溶解中，吞噬細(xì)胞的激活與促炎因子的釋放受到NF-κB 和磷脂 酰 肌 醇3 激 酶（phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）信號通路的調(diào)節(jié)。NLRC5（NOD-like receptor family CARD domain containing 5）是一種模式識別受體，可通過抑制IKK 的磷酸化抑制NF-κB 通路，對PI3K/AKT 通路也具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用

。Fang 等

研究指出，USP14 作為NLRC5 的去泛素化酶，可提高NLRC5 對NF-κB 和PI3K/AKT 信號通路的抑制作用，減弱鈦顆粒誘導(dǎo)的小鼠骨溶解過程。Xue等

構(gòu)建了小鼠股骨及上頜骨的種植體模型，通過體內(nèi)實驗證實USP34 可通過提高SMAD 和RUNX2 蛋白的穩(wěn)定性促進BMP 信號通路，而在敲除間充質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)USP34 基因的小鼠體內(nèi)，種植體與骨結(jié)合過程受到明顯的抑制。

3 小 結(jié)

綜上所述，調(diào)節(jié)骨吸收與骨形成的動態(tài)平衡是維持骨穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在調(diào)節(jié)骨重建中起到了重要的作用，而USPs 是該系統(tǒng)的主要組成部分。近年來，USPs 對骨重建的調(diào)節(jié)作用不斷被發(fā)現(xiàn)。但此前的研究更多地側(cè)重于成骨分化與破骨分化過程，除了成骨與破骨細(xì)胞，骨細(xì)胞在維持骨穩(wěn)態(tài)中也起到了關(guān)鍵作用，但關(guān)于USPs 影響骨細(xì)胞的研究并不多見。因此，未來的研究應(yīng)尋找USPs 對骨重建是否具有更多的調(diào)節(jié)作用，以及其調(diào)節(jié)作用的具體機制，為臨床開發(fā)USPs靶向藥物，治療骨骼疾病提供新的思路與途徑。

Zhang GR wrote the article. Wu YY, Xiong Y revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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