食管癌術(shù)后甲狀腺繼發(fā)惡性腫瘤2例案例分析

王夢丹，王建華，章雙艷

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 甲乳外科，江蘇 南京 210028)

甲狀腺血管豐富，動脈血流速率較快且組織中碘和氧含量較高，獨特內(nèi)環(huán)境不利于甲狀腺腺外來源的癌細(xì)胞生存與增殖[1]，故臨床少見繼發(fā)性甲狀腺惡性腫瘤。文獻(xiàn)報道甲狀腺繼發(fā)腫瘤多來自腎癌、肺癌、乳腺癌等[2]，其發(fā)生率占甲狀腺癌切除標(biāo)本的0.38%～0.64%[3]。目前國內(nèi)外僅有少量研究報告了來源于食管的甲狀腺繼發(fā)惡性腫瘤病例，研究資料較匱乏，尚需更多的資料積累。本文回顧收集了2006年8月至2022年1月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的2例食管癌術(shù)后甲狀腺轉(zhuǎn)移患者的臨床、病理資料，現(xiàn)報告如下。

1 病例介紹

病例1，女，71歲，2006年8月因“進(jìn)食哽噎感”接受胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)食管中段腫瘤，活檢病理診斷為“胸中段食管鱗癌”。2006年9月接受“食管癌根治術(shù)”，病理證實為“鱗癌”。術(shù)后行放化療治療。2009年6月患者發(fā)現(xiàn)頸前出現(xiàn)無痛性腫塊，頸部超聲及CT提示右側(cè)甲狀腺腺葉內(nèi)可見一直徑約2 cm結(jié)節(jié)。甲狀腺右側(cè)腺葉結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查示組織內(nèi)可見異型鱗狀上皮細(xì)胞。遂行“甲狀腺右側(cè)腺葉切除及氣管旁淋巴結(jié)清掃”術(shù)，術(shù)中見腫塊與頸總動脈、氣管、喉返神經(jīng)緊密粘連。術(shù)后病理提示右側(cè)腺葉符合結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病理學(xué)改變，腺葉組織內(nèi)可見高分化鱗狀細(xì)胞癌；右氣管旁淋巴結(jié)送檢，切片示甲狀腺組織。腺葉標(biāo)本病理學(xué)表現(xiàn)符合轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌，脈管內(nèi)見癌栓，結(jié)合病史診斷為食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移(見圖1A)。術(shù)后患者接受放化療治療。2009年11月患者死于肺、肝轉(zhuǎn)移，生存期39個月(生存時間：明確診斷為食管癌至患者死亡時間)。

病例2，男，57歲，2017年4月因“進(jìn)行性吞咽困難”接受胃鏡檢查，示距門齒28～35 cm食管處見隆起凹陷性病灶，表面呈菜花狀，邊緣隆起，質(zhì)脆易出血?；顧z病理診斷為“胸中段食管鱗癌”。頸胸腹CT未見轉(zhuǎn)移灶。2017年4月患者接受“全腔鏡下食管癌根治”術(shù)，術(shù)后病理示食管高分化鱗癌(見圖1B)，胃周淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移(1/11)。術(shù)后行輔助化療。2020年7月患者發(fā)現(xiàn)頸前出現(xiàn)無痛性腫物，頸部超聲及CT提示左側(cè)甲狀腺腺葉內(nèi)見3 cm左右低回聲結(jié)節(jié)，突出包膜；頸部兩側(cè)區(qū)可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。PET/CT示左上吻合口前緣軟組織增厚影，考慮食管癌復(fù)發(fā)；左葉甲狀腺區(qū)域占位性病變，考慮轉(zhuǎn)移瘤；兩側(cè)側(cè)頸區(qū)、左鎖骨窩、縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。甲狀腺左葉結(jié)節(jié)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查示轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌(中分化)；側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)內(nèi)可見異型鱗狀上皮細(xì)胞?；颊呶唇邮苁中g(shù)，接受程序性死亡受體1阻斷劑聯(lián)合TP方案化療(具體為信迪利單抗聯(lián)合脂質(zhì)體紫杉醇、奈達(dá)鉑)，數(shù)個療程后復(fù)查頸部CT提示甲狀腺癌灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶較之前縮小。2021年2月患者死于縱隔及肺部轉(zhuǎn)移，生存期46個月。

A.病例1甲狀腺切除術(shù)后病理，可見異型鱗狀上皮細(xì)胞，脈管內(nèi)可見癌栓，符合高分化食管鱗狀上皮細(xì)胞癌甲狀腺轉(zhuǎn)移；B.病例2食管癌術(shù)后病理，符合高分化食管鱗狀上皮細(xì)胞癌。

2 討論

繼發(fā)性甲狀腺惡性腫瘤，也稱甲狀腺轉(zhuǎn)移癌，是由甲狀腺以外部位的原發(fā)灶轉(zhuǎn)移至甲狀腺的惡性腫瘤(不包括鄰近組織器官直接浸潤)，是甲狀腺惡性腫瘤中一種特殊的病理學(xué)類型，臨床上認(rèn)為其發(fā)生率較低[4]。在尸檢中可發(fā)現(xiàn)甲狀腺繼發(fā)腫瘤多來源于肺部腫瘤[5]，而臨床病例報道中，則以腎癌多見[6]。目前有關(guān)食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)報道并不多。

我國是食管癌高發(fā)區(qū)，其發(fā)病率與病死率在國內(nèi)惡性腫瘤中排名第5位與第4位[4]。其中鱗癌約占食管癌患者的90%，大約50%患者會在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。與肺、肝、縱隔等部位相比，甲狀腺不是食管惡性腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位[5]。

食管位于后縱隔，其黏膜下層淋巴管網(wǎng)和靜脈叢豐富，癌細(xì)胞可經(jīng)血液及淋巴途徑轉(zhuǎn)移至甲狀腺[4]。甲狀腺血供充足，轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生率理應(yīng)較高，但實際臨床較少的原因可能在于：(1)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等慢性甲狀腺疾病可導(dǎo)致血液循環(huán)過濾功能減弱，同時快速血流不利于癌細(xì)胞在甲狀腺內(nèi)錨定和生長；(2)甲狀腺腺體內(nèi)的高碘、高氧環(huán)境可抑制癌細(xì)胞的生長[1]；(3)甲狀腺繼發(fā)惡性腫瘤癥狀多隱匿，臨床發(fā)現(xiàn)率較低。本文收集了南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院17年內(nèi)收治的食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移患者，僅有2例，均被診斷為“胸中段食管鱗癌甲狀腺轉(zhuǎn)移”。病例1右側(cè)腺葉活檢病理示結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；腺葉及氣管旁淋巴結(jié)組織內(nèi)可見高分化鱗狀上皮細(xì)胞，脈管內(nèi)見癌栓。這提示食管鱗癌具有高侵襲性生物學(xué)特征，且癌細(xì)胞已侵入血液及淋巴系統(tǒng)，呈浸潤性生長。病例2在食管癌術(shù)后發(fā)現(xiàn)甲狀腺、頸部、鎖骨上及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶；左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)及頸部淋巴結(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查示組織內(nèi)見異型鱗狀上皮細(xì)胞，由此考慮癌細(xì)胞經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)移至甲狀腺。王鳳明等[7]、范博士等[8]認(rèn)為血行轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在食管癌晚期呈現(xiàn)平行狀態(tài)，兩者難以明確區(qū)分。食管癌類型、浸潤深度、分化程度、脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、機(jī)體免疫功能、腫瘤血管的形成均是食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移的重要影響因素[9]。以上各種因素共同促進(jìn)了癌細(xì)胞通過血液及淋巴向甲狀腺轉(zhuǎn)移。

本文顯示，2例食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移患者分別在甲狀腺兩側(cè)不同腺葉發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。滿宇鑫等[10]報道的9例食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移患者中4例轉(zhuǎn)移灶在左側(cè)腺葉，5例轉(zhuǎn)移灶在右側(cè)腺葉。Chen等[11]回顧食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移案例時發(fā)現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移灶多在左側(cè)腺葉，這似乎表明甲狀腺繼發(fā)腫瘤有腺葉傾向性，但因數(shù)據(jù)受限，小樣本回顧性報道尚無法得出定論。在病例2兩側(cè)側(cè)頸區(qū)、左鎖骨窩、縱隔等多處發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，考慮食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移時側(cè)頸區(qū)、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同樣具有趨向性。鄭曉東等[12]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)食管癌單側(cè)縱隔喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶時，頸部及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向于同側(cè)，也可發(fā)生在對側(cè)或者雙側(cè)，提示臨床醫(yī)生重視食管癌患者頸部及鎖骨上可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶?；蛟S通過食管癌縱隔喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可預(yù)測頸部及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，但結(jié)論仍需大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步證實。

食管癌術(shù)后甲狀腺繼發(fā)惡性腫瘤患者多以頸部腫塊為主訴，因臨床癥狀多不典型[13]，轉(zhuǎn)移時間間隔(從原發(fā)腫瘤到轉(zhuǎn)移至甲狀腺的轉(zhuǎn)移時間)或長或短，僅依據(jù)超聲及CT等影像檢查臨床難以鑒別甲狀腺原發(fā)與繼發(fā)腫瘤。甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查同時聯(lián)合分子標(biāo)志物檢測、免疫組化等可進(jìn)一步提高其診斷準(zhǔn)確性[14]。據(jù)統(tǒng)計細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查的陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值已達(dá)到89%和93%[15]，可幫助甲狀腺腫瘤明確診斷，甚至避免不必要的甲狀腺手術(shù)。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道顯示，近年來隨著細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查的廣泛應(yīng)用，臨床甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的發(fā)現(xiàn)率較之前升高[2,16]。本文中2例患者在發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫塊后，均接受甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示組織中見異型鱗狀上皮細(xì)胞，結(jié)合患者食管癌手術(shù)史，診斷甲狀腺癌是來源于食管的惡性腫瘤。

針對其治療方案及轉(zhuǎn)移后腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)歸情況，目前尚無相關(guān)指南及共識。有研究顯示食管癌甲狀腺或頸部淋巴結(jié)單病灶轉(zhuǎn)移、生物學(xué)表現(xiàn)良好或原發(fā)癌已徹底切除，無其他轉(zhuǎn)移病灶時應(yīng)針對轉(zhuǎn)移位點進(jìn)行積極治療[17]，手術(shù)治療可作為首選方案[18-19]。有調(diào)查表明甲狀腺、淋巴結(jié)單病灶轉(zhuǎn)移者接受甲狀腺切除、淋巴結(jié)清掃術(shù)后生存率高于非手術(shù)者[20]。為延緩病情進(jìn)展，改善患者生存狀態(tài)，術(shù)后可行輔助放化療治療。有研究顯示，食管癌發(fā)生甲狀腺及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時表明食管癌已進(jìn)展到晚期，對于原發(fā)腫瘤未控制、腫瘤晚期惡病質(zhì)及全身轉(zhuǎn)移患者，甲狀腺手術(shù)治療不作為首選推薦[16]。當(dāng)甲狀腺腫瘤壓迫氣管導(dǎo)致呼吸困難、壓迫食管導(dǎo)致吞咽不適時，應(yīng)當(dāng)行手術(shù)緩解癥狀。病例1接受手術(shù)治療，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤呈侵襲性生長，與氣管、喉返神經(jīng)、血管等緊密粘連；病例2接受頸部超聲及CT檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)突出包膜，頸部、鎖骨上、縱隔等多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，行程序性死亡受體1阻斷劑聯(lián)合TP方案化療治療，數(shù)個療程后查頸部CT示甲狀腺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶較之前縮小。說明食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移腫瘤呈侵襲性生長，應(yīng)根據(jù)患者自身情況采取積極的個體化干預(yù)治療。

本文2例食管癌術(shù)后甲狀腺轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)移時間間隔平均為36個月，生存時間平均42.5個月。食管癌術(shù)后甲狀腺繼發(fā)腫瘤的預(yù)后取決于食管癌腫瘤的惡性程度及病程早晚[18]。有文獻(xiàn)報道原發(fā)灶(包括食管癌)同時合并甲狀腺轉(zhuǎn)移的患者，生存率低于間隔一定時間后出現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移的患者[20]。宣煜龍等[18]認(rèn)為食管癌術(shù)后轉(zhuǎn)移時間是轉(zhuǎn)移后生存時間長短的獨立危險因素，術(shù)后轉(zhuǎn)移時間>1 a者生存時間可延長。劉冬梅等[21]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后復(fù)發(fā)時間短、縱隔和鎖骨上同時有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者生存期較短，表明食管癌甲狀腺轉(zhuǎn)移時間間隔短者其腫瘤惡性程度較甲狀腺轉(zhuǎn)移時間間隔長者高，患者預(yù)后更差。

綜上所述，對于食管癌術(shù)后臨床發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)及頸部淋巴結(jié)腫大，既往有食管癌病史者，可先行甲狀腺或淋巴結(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查排除食管惡性腫瘤轉(zhuǎn)移可能，并根據(jù)患者的實際情況采取個體化治療方案。