以口唇部腫脹伴穿透性潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤一例

吳佳瑾，崔文帥，胡玉花，任潔

暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州 510000

結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma，ENKL)是一種罕見的、侵襲性的、常發(fā)生于結(jié)外部位的非霍奇金淋巴瘤亞型。根據(jù)原發(fā)部位分為鼻和鼻型。亞型鼻主要累及諸如鼻腔、扁桃體等上呼吸道的部位。鼻型較少見，原發(fā)病灶位于皮膚、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，惡性程度更高[1]。鼻型分布具有典型的地域性，一般高發(fā)于亞洲和南美洲[2]。本病預(yù)后不佳，及早診治尤為重要?，F(xiàn)將我院近期收治的1例以口唇部腫脹伴穿透性潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀的結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行臨床分析，以加深醫(yī)務(wù)人員對(duì)ENKL的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 病史 患者男性，40 歲，2 年前出現(xiàn)顏面部及口唇腫脹，以下唇腫脹為主，伴反復(fù)口腔潰瘍。就診于中山一院診斷為“結(jié)締組織病”(未取皮膚組織活檢)，予新賽斯平25 mg qd、甲氨蝶呤10 mg qw、強(qiáng)的松20 mg qd、沙利度胺50 mg qn治療，上述癥狀好轉(zhuǎn)后出院。后規(guī)律服用上述藥物，上述癥狀仍反復(fù)發(fā)作。2019 年12 月患者不慎刮破雙側(cè)唇角處皮膚，破潰范圍逐漸擴(kuò)大無法愈合，可見膿液流出，量較多，顏面部腫脹明顯，口唇尤甚(圖1)，2020 年1 月14日于我科就診，擬“左側(cè)唇角潰爛查因：感染？結(jié)締組織病？”收入院?；颊哂虚L(zhǎng)期吸煙史，父親因食管癌去世。入院查體：生命體征平穩(wěn)，神志清，精神可，雙側(cè)下頜可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地較硬，無壓痛，活動(dòng)度較小。顏面部腫脹，口唇部腫脹為主，左側(cè)唇角皮膚潰爛，與口腔相通，持續(xù)有膿液流出，右側(cè)唇角皮膚結(jié)痂。余未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)5.1×109/L，血紅蛋白(HGB)128 g/L，血小板(PLT)201×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.59×109/L，嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)0.59×109/L，單核細(xì)胞11.6%；尿便常規(guī)陰性，肝腎功能正常。血沉(ESR) 24 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP) 37.38 mg/L，免疫球蛋白G (IgG) 5.9 g/L，IgG 4 1.21 g/L，免疫球蛋白A(IgA) 0.68 g/L，κ-免疫球蛋白輕鏈1.35 g/L，λ-免疫球蛋白輕鏈 0.84 g/L，補(bǔ)體C3、C4 未見異常；白介素6 (IL-6)9.32 pg/mL，腫瘤壞死因子α(TNF-α)15.9 pg/mL；鐵蛋白 461.08 ng/mL，β2-微球蛋白3.261 mg/L。巨細(xì)胞病毒IgG 抗體(+)、單純皰疹病毒1+2型IgG(+)；EB病毒DNA(+)。甲功、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂譜、循環(huán)免疫復(fù)合物濁度、血漿皮質(zhì)醇、降鈣素原未見異常。傷口分泌物及血培養(yǎng)陰性。影像學(xué)檢查：下頜骨CT 示雙側(cè)下頜骨骨質(zhì)未見明顯破壞，周圍軟組織明顯腫脹，積液、積氣，左側(cè)下頜骨旁軟組織竇道形成，考慮炎性病變可能大。腹部泌尿系及心臟彩超未見異常。

圖1 左側(cè)唇部穿透性潰瘍，右側(cè)唇角皮膚結(jié)痂

1.2 治療經(jīng)過 予甲強(qiáng)龍40 mg ivgtt qd 3 d后改為美卓樂8 mg po qd、甲氨蝶呤15 mg iv qw及沙利度胺75 mg po qn 免疫抑制治療，輔以“拜復(fù)樂”抗感染、免疫球蛋白增強(qiáng)免疫、營(yíng)養(yǎng)支持及促進(jìn)黏膜愈合等治療。2020年1月31日首次皮膚病理回報(bào)：符合非特異性炎性肉芽腫，不排除白塞病或者其他血管炎?；颊呷朐汉笾?020 年2 月26 日期間經(jīng)激素及免疫抑制劑治療效果欠佳，左側(cè)唇角破潰未見明顯好轉(zhuǎn)，右側(cè)結(jié)痂處皮損進(jìn)行性擴(kuò)大。遂送皮膚活檢標(biāo)本至金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心行病理會(huì)診后，考慮不除外白塞病，并加做特殊染色PAS、抗酸、Giemsa、革蘭氏染色均陰性?；颊呖诮菨冞M(jìn)行性加重(圖2)，再次取右側(cè)口唇潰爛處行組織活檢。二次活檢病理回報(bào)示(圖3)：(右側(cè)面部)鏡下見皮膚組織潰瘍形成，潰瘍表面見炎性滲出，真皮淺-深層見大量單核樣細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及散在組織細(xì)胞浸潤(rùn)，以小血管管壁及脂肪組織浸潤(rùn)明顯，部分小血管閉塞，并見多個(gè)肉芽腫性結(jié)節(jié)狀病灶。免疫組化：CD3(少數(shù)+)，CD5(少數(shù)+)，CD34(血管+)，CD-79α(-)，Ki-67 約 30%(+)(圖 4)。 抗 酸 染 色 (-)。 考 慮Wegener 肉芽腫。但患者診斷Wegener 肉芽腫臨床依據(jù)不足，再次將病理標(biāo)本送至南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院，會(huì)診后示：表皮部分缺損，潰瘍形成，潰瘍面較多嗜中性粒細(xì)胞和核塵，真皮小血管纖維蛋白樣變性，見嗜中性粒細(xì)胞和核塵，血管栓塞，管周較多組織樣細(xì)胞團(tuán)狀浸潤(rùn)，見泡狀核，少量細(xì)胞核變大，間雜淋巴細(xì)胞和少量嗜中性粒細(xì)胞?？顾崛旧?-)；免疫組化：LCA(+)，CD20散在少許(+)，CD79a散在少量細(xì)胞(+)，CD3 部分細(xì)胞(+)，CD4 (-)，CD5 散在少許細(xì)胞(+)，CD7(+)，CD8 散在少量細(xì)胞(+)，CD56(-)，S-100(-)，SMA(-)，CD68 (+)，CD34 小血管(+)，Ki-67 約 30%~40%。CD30(+)約 30%，CD56(-)，ALK(-)，TCR 基因重排(-)。EBER(+)(圖5)。結(jié)合免疫組化和EB原位雜交結(jié)果考慮結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤。最終診斷為結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤。進(jìn)一步完善PET 示：雙肺多發(fā)性大小不等結(jié)節(jié)，全身多發(fā)肌肉及皮下結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀糖代謝增高灶以及兩側(cè)頸部(Ⅰ、Ⅱ)、雙側(cè)肺門及縱膈、盆腔兩側(cè)、左側(cè)腹股溝、兩側(cè)腋窩多發(fā)增大淋巴結(jié)，糖代謝增高。腹膜后小淋巴結(jié)，糖代謝稍增高。結(jié)合外院病理結(jié)果，符合ENKL鼻型診斷。此后患者經(jīng)多程化療后雙唇角潰爛愈合(圖6)。

圖2 右側(cè)唇角穿透性潰瘍

圖3 右側(cè)面部

圖4 右側(cè)面部(免疫組化)

圖5 EBER(+)

圖6 患者多次化療后嘴角潰瘍愈合

2 討論

ENKL是一種與EB病毒感染密切相關(guān)的侵襲性外周T細(xì)胞淋巴瘤，其惡性細(xì)胞大部分來源于成熟的NK細(xì)胞，少部分來源于NK樣T細(xì)胞[3]。目前關(guān)于ENKL的發(fā)病機(jī)理尚不明確，研究表明，其可能與6q(6q-)染色體的缺失有關(guān)[4]，此外還可能與JAK/STAT通路、NK-κB和癌基因aurora kinase A 過度表達(dá)[5]以及HACE1、PRMD1、FOXO3、PTPPK[6]等抑癌基因的缺失有關(guān)。

美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)797例ENKL患者分析表明，ENKL 好發(fā)年齡為40~50 歲，男性為主，可表現(xiàn)為鼻塞、流涕、鼻出血、面部疼痛等非特異性癥狀[7]。典型表現(xiàn)以破壞中線面部結(jié)構(gòu)為主，可累及眼眶、頰部、唾液腺和鼻竇等部位[8]。而在非鼻區(qū)NK/T 細(xì)胞淋巴瘤中，常見的原發(fā)部位主要包括皮膚、胃腸道、睪丸等部位。組織學(xué)方面，腫瘤浸潤(rùn)常表現(xiàn)為血管中心和血管破壞，導(dǎo)致片狀壞死。ENKL典型的免疫表型為CD2、CD56，大部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞毒性顆粒相關(guān)蛋白，如Granzyme B、TIA-1 和穿孔素(Perforin)等。細(xì)胞學(xué)上大多為大顆粒淋巴細(xì)胞[9]。此外，幾乎所有ENKL患者可在感染細(xì)胞中能發(fā)現(xiàn)以游離形式存在的EBV，有研究證實(shí)EBV感染是診斷NK/T細(xì)胞淋巴瘤的先決條件[10]。因此，通過原位雜交技術(shù)可檢測(cè)出大部分EB病毒編碼的小RNA(EBV early RNA，EBER)陽性。但EBER陰性不能排除ENKL的診斷。

對(duì)于懷疑ENKL 的患者，除了仔細(xì)詢問病史以及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查外，還要完善血清EBV-DNA 定量以及骨髓穿刺活檢。血清EBV-DNA定量檢測(cè)不僅可以明確腫瘤病毒負(fù)荷量，還可以作為衡量治療反應(yīng)的指標(biāo)[11]。如果骨髓EBER陽性則可診斷為淋巴瘤骨髓受侵。CT 和MRI檢查可為腫瘤局部病變程度提供重要的臨床參考信息，但無法檢測(cè)小的或亞臨床的轉(zhuǎn)移病灶以及非鼻區(qū)的ENKL患者。由于ENKL是一種氟脫氧葡萄糖親和淋巴瘤，因此臨床中PET/CT 已經(jīng)成為ENKL 的標(biāo)準(zhǔn)成像方式。PET/CT 不僅可以獲得準(zhǔn)確的分期，在中期(2~3次治療后)和治療結(jié)束后也可進(jìn)行治療反映評(píng)估和預(yù)測(cè)[12]。

ENKL 除了與漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤、皮膚NK/T細(xì)胞淋巴瘤、NK細(xì)胞淋巴瘤樣胃病、慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病鑒別外，本例患者還需與肉芽腫性多血管炎(granulomatous with polyangiitis，GPA)及白塞病鑒別。肉芽腫性多血管炎(GPA)是一種罕見的免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性小血管炎，病變主要累及小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管，病理以血管壁的炎癥為特征。GPA的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及多個(gè)器官及組織，典型GPA的三聯(lián)征包括上呼吸道、肺和腎臟病變。白塞病是一種以反復(fù)口腔和外陰潰瘍、眼炎及皮膚損害為主要臨床特征，并可累及多個(gè)系統(tǒng)的疾病。其病理改變主要是血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，嚴(yán)重者有血管壁壞死，大/中/小/微血管(動(dòng)/靜脈)均可受累，出現(xiàn)管腔狹窄和動(dòng)脈瘤樣改變。

本例患者以口唇部腫脹及穿透性潰瘍?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，多次化驗(yàn)自身免疫抗體陰性，病理活檢提示非特異性肉芽腫性炎癥，診斷GPA 及白塞病依據(jù)不足。在排除結(jié)核、麻風(fēng)等可引起肉芽腫病變的感染性疾病后，使用激素和免疫抑制劑治療效果欠佳。在臨床與病理診斷不一致情況下行第二次活檢，完善免疫組化和EB原位雜交，最終診斷ENKL鼻型。

ENKL的傳統(tǒng)治療為CHOP方案及其他含蒽環(huán)類藥物的化療方案，但由于P-糖蛋白介導(dǎo)的多重耐藥，療效不佳。目前對(duì)于鼻型ENKL的治療，多采用含左旋門冬酰胺酶的化療聯(lián)合放療方案[13]。該新方案改善了大部分ENKT 患者的臨床預(yù)后，但仍有部分患者效果較差。一項(xiàng)長(zhǎng)期研究示ENKL完全緩解率為50%~60%，5年生存率約為50%[14]。而對(duì)于化療敏感而復(fù)發(fā)的患者，最新NCCN 指南中也推薦使用自體造血干細(xì)胞移植和異基因造血干細(xì)胞移植[15]，但療效有限。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，PD-1 抑制劑逐漸應(yīng)用于對(duì)ENKL的治療，并取得很好的臨床療效[16]。其他如單克隆抗體類藥物、靶向細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的小分子抑制劑、表觀遺傳學(xué)藥物、EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞及嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞[17]等治療也逐漸在臨床前期以及臨床中試驗(yàn)，并呈現(xiàn)了美好的前景。

綜上所述，ENKL是一種罕見的侵襲性惡性腫瘤，無論臨床和組織學(xué)上都面臨著挑戰(zhàn)，對(duì)于初次病理不理想的結(jié)果，應(yīng)多次進(jìn)行活檢，減少誤診率和漏診率。做到早期發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高患者生存率。