基于真實(shí)世界回顧性分析中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)951例肺癌患者生存預(yù)后的影響*

張亦璐 焦麗靜 許玲，3**

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤一科，上海 200437；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床免疫研究所，上海 200437；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)腫瘤研究所，上海 200032)

中醫(yī)藥參與是肺癌治療的重要手段。由于中藥具有辨證論治、隨癥加減的特點(diǎn)，與手術(shù)、化療、靶向治療等結(jié)合，從機(jī)體自愈能力和抗病能力兩個(gè)方面發(fā)揮抗腫瘤作用。目前的研究多集中在中醫(yī)藥對(duì)于肺癌術(shù)后無病生存時(shí)間以及疾病無進(jìn)展生存上，缺少大樣本的中醫(yī)藥治療對(duì)肺癌遠(yuǎn)期生存的總結(jié)。本項(xiàng)研究采用回顧性研究方法，觀察中醫(yī)藥治療的肺癌患者，以期探討中醫(yī)藥治療肺癌生存預(yù)后的影響因素，為今后肺癌的中西醫(yī)結(jié)合精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 通過調(diào)閱某醫(yī)院病案登記系統(tǒng)，檢索到2003年1月1日—2009年8月31日期間入院診斷為肺癌的所有住院收治的患者，共計(jì)臨床病案5334份。因?yàn)椴∈肺礆w檔及外借原因，本研究共收集腫瘤科、呼吸科、胸外科住院收治的肺癌患者病案4748份。將一人重復(fù)多次住院的病案合并后，共計(jì)收集951例肺癌患者的診療資料。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性支氣管肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》(第九分冊(cè)-原發(fā)性支氣管肺癌，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)編，北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，1997：737-781)。經(jīng)CT、X片、纖支鏡活檢、肺穿刺、手術(shù)探查活檢確診為原發(fā)性支氣管肺癌。

(2)中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002年)，上海市衛(wèi)生局主編《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》，結(jié)合我科多年的臨床觀察和經(jīng)驗(yàn)，將肺癌的分為五個(gè)基本證型：①陰虛型 主證：咳嗽痰少，口干，舌紅。次證：盜汗，心煩失眠，低熱，脈細(xì)數(shù)。②氣虛型 主證：咳嗽痰多，納少，神疲乏力，舌質(zhì)淡胖。次證：自汗，便溏，脈濡滑。③氣陰兩虛型 主證：咳嗽少痰，氣短，神疲乏力，口干不多飲。次證：自汗，盜汗，舌偏紅或有齒印，脈細(xì)弱。④陰陽兩虛型 主證：咳嗽氣急，動(dòng)則喘促，胸悶，腰酸耳鳴，畏寒肢冷，舌質(zhì)紅或暗紅，舌苔薄白。次證：神疲乏力，心煩盜汗，夜間尿頻。脈沉細(xì)。⑤氣滯血瘀型 主證：咳痰不暢，痰血暗紅夾有血塊，胸脅脹痛或刺痛，痛有定處，舌暗紅或青紫，有瘀點(diǎn)、瘀斑，苔薄黃。次證：頸部及胸壁青筋顯露，唇甲紫暗，脈細(xì)弦或澀。以符合上述主證二項(xiàng)，次證一項(xiàng)以上者判斷中醫(yī)證型。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) (1)2003年1月1日至2009年8月31日在***醫(yī)院住院的診斷為肺癌的患者；(2)均經(jīng)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性支氣管肺癌；(3)有明確的按國(guó)際抗癌聯(lián)盟(1997年UICC)制定的《肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)》病理分期；(4)中藥治療療程在一個(gè)月以上。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)病理類型不明的肺癌；(2)未明確的病理分期；(3)肺繼發(fā)腫瘤。

1.5方法

1.5.1信息收集表的記錄內(nèi)容與方法 研究者按照姓名將每個(gè)患者所有在***醫(yī)院的病案進(jìn)行合并，所有回顧的住院病例均填寫《中藥對(duì)肺癌患者生存期影響的回顧性研究收集表》。記錄收治患者的基本情況、疾病特征、治療方法、中藥治療治則以及生存時(shí)間等。

1.5.2觀察指標(biāo) (1)患者一般情況：包括性別、年齡、病理類型、吸煙情況、家族史、合并疾病、肺功能情況、中醫(yī)證型、確診日期、死亡日期、死亡原因等。(2)TNM分期：T分期、N分期、M分期、轉(zhuǎn)移部位。(3)治療情況：中藥治療方案(內(nèi)服湯藥、口服中成藥以及中藥?kù)o脈注射劑)中藥服用時(shí)長(zhǎng)、治則治法、化療情況(化療方案)、手術(shù)治療(手術(shù)方式)、放療、靶向、介入治療。(4)生存情況：中位生存時(shí)間、生存率。

1.5.3治療方法 (1)中藥辨證論治：①陰虛型：養(yǎng)陰清熱、潤(rùn)肺化痰，沙參麥冬湯合百合固金湯加減治療。②氣虛型：益氣健脾、化痰散結(jié)，六君子湯加減治療。③氣陰兩虛型：益氣養(yǎng)陰、清熱化痰，生脈飲合沙參麥冬湯加減治療。④陰陽兩虛型：滋陰溫陽、消腫散結(jié)，沙參麥冬湯合贊育丹加減治療。⑤氣血瘀滯型：活血化瘀、理氣消腫，復(fù)元活血湯加減治療。

臨床藥物化裁方面：滋陰類：南沙參、北沙參、天冬、麥冬、女貞子、生地等；益氣類：人參、黃芪、黨參、太子參、白術(shù)、茯苓為主；溫陽類：仙靈脾、肉從蓉、菟絲子等溫腎陽中藥為主，同時(shí)根據(jù)病情變化酌情伍用軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒之品：生南星、制半夏、七葉一枝花、夏枯草、生牡蠣、石上柏、石見穿、白花蛇舌草等。

(2)中藥?kù)o脈注射：口服湯藥的辨證治療方法同上，同時(shí)選用以下靜脈中藥制劑中的一種聯(lián)合治療。華蟾素注射液：10～20 mL，每日1次；巖舒注射液：10～20 mL，每日1次；艾迪注射液40 mL，每日1次；欖香稀乳注射液：20 mL，每日1次；鴉膽子油乳注射液：10～30 mL，每日1次；康萊特注射液：100～200 mL，每日1次。消癌平注射液：20～100 mL，每日1次。靜脈注射藥物均連續(xù)應(yīng)用10～14天，每個(gè)月使用一次。

1.6隨訪 所有上海市病人采用上海疾病預(yù)防控制中心腫瘤登記系統(tǒng)進(jìn)行查詢，外地就診患者輔助以電話隨訪或病歷記錄形式隨訪。

生存期從病理確診日算起，至病歷記錄死亡證明或隨訪病人死亡時(shí)間，兩個(gè)時(shí)間差值為生存期；存活病人以及失訪病人均以記錄末次隨診時(shí)間為截尾時(shí)間。存活時(shí)間以月表示。

隨訪截至日期：截至到2019年12月18日隨訪結(jié)束。

1.7數(shù)據(jù)保存 所有數(shù)據(jù)均設(shè)計(jì)統(tǒng)一的回顧性研究記錄表，為保證數(shù)據(jù)錄入質(zhì)量，以Epidate 3.1數(shù)據(jù)存儲(chǔ)軟件建立數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行雙人雙份數(shù)據(jù)錄入，鎖定、核查，以保證錄入數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用PASW Statistics 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。生存率計(jì)算采用壽命表法(Life-tables)，中位生存時(shí)間(MST，Median Survival Time)采用Kaplan-Meier計(jì)算得出。組間生存率比較用Log-rank檢驗(yàn)，用單因素分析法(Kaplan-Meier)及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析影響生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。所有的假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，分析均以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般特征 951例肺癌患者中，男性630例，女性321例，男女比例2∶1；年齡26歲～94歲之間，平均62.87歲。年齡在65歲以上的老年肺癌459例(48.3%)，65歲以下492例(51.7%)。

2.2腫瘤的分期特征及轉(zhuǎn)移情況 針對(duì)951例患者，參照1997年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)第6版原發(fā)性支氣管肺癌TNM分期系統(tǒng)。原發(fā)灶：T1：103例，占10.80%；T2：262例，占27.50%；T3：80例，占8.40%；T4：300例，占31.50%；Tx206例，占21.70%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：N0：239例，占25.10%；N1：100例，占10.50%；N2：277例，占29.10%；N3：177例，占18.60%；Nx：158例，占16.60%。

有333例患者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肺內(nèi)轉(zhuǎn)移最多見191例，骨骼轉(zhuǎn)移80例，肝臟轉(zhuǎn)移22例，腦部轉(zhuǎn)移22例，其他部位轉(zhuǎn)移18例。

2.3首發(fā)臨床癥狀 在951例患者確診肺癌初期，69.61%(662/951)例患者是由于出現(xiàn)明顯咳嗽、咳痰、胸悶等肺系等癥狀就診治療而確診，其中咳嗽占77.49%(513/662)，胸痛占7.25%(48/662)，氣急占6.70%(45/662)，咳痰占3.93%(26/662)，胸悶占3.02%(20/662)例，咳血占1.51%(10/662)，這些癥狀常相兼出現(xiàn)。有30.42%(289/951)例患者是由于常規(guī)體檢或者非常見的其他臨床癥狀出現(xiàn)。

2.4中醫(yī)證型特征分布 951例患者中氣虛型376例(占39.50%)，陰虛型55例(占5.80%)，氣陰兩虛型389例(占40.90%)，陰陽兩虛型117例(占12.30%)，氣滯血瘀14例(占1.5%)。見圖1。

2.5遠(yuǎn)期生存情況

2.5.1遠(yuǎn)期生存率 隨訪截止至2019年12月18日，951例肺癌患者中，失訪106人，失訪率11.15%。尚存活105人，已死亡740人。發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有740人，死亡發(fā)生率為77.81%。中位隨訪時(shí)間114個(gè)月(95%CI：90.817～1371.83)，最短4個(gè)月，最長(zhǎng)233個(gè)月。

951例肺癌患者壽命表法得出各臨床分期的1年-5年生存率：Ⅰ期：77%、66%、56%、51%、12%；Ⅱ期：67%、57%、49%、39%、18%；Ⅲ期：42%、26%、19%、13%、4%；Ⅳ期：31%、19%、14%、8%、2%。如下表1所示：

表1 951例各臨床分期肺癌患者1-5年生存率

2.5.2中位生存期 951例患者中，Ⅰa期45個(gè)月，Ⅰb期44個(gè)月,Ⅱa期39個(gè)月，Ⅱb期34個(gè)月，Ⅲa期19個(gè)月，Ⅲb期17個(gè)月，Ⅳ期14個(gè)月。各臨床分期具體見表2。

表2 951例各臨床分期肺癌患者中位生存期(月)

2.5.3影響中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌生存療效的單因素分析 為了進(jìn)一步明確影響中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌的療效因素，我們將性別、年齡(是否老年肺癌)、吸煙指數(shù)、家族史、臨床分期、病理類型、辨證分型、治則、是否應(yīng)用中藥?kù)o脈制劑、是否手術(shù)、是否化療、是否放療、是否靶向治療13個(gè)因素進(jìn)行分析。對(duì)于951例患者接受中醫(yī)藥治療療程進(jìn)行頻數(shù)分布分析后，本研究中48%的患者集中在<2個(gè)月，剩余患者中27%集中在>5個(gè)月，故研究以<2個(gè)月、2～5個(gè)月、>5個(gè)月三個(gè)時(shí)間段來劃分，單因素分析顯示性別、年齡、吸煙指數(shù)、臨床分期、病理類型、辨證分型、治則、中藥服用時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)、化療均是中醫(yī)藥參與治療肺癌生存預(yù)后的影響因素(P<0.05)。見表3。

2.5.4影響中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌生存療效的多因素分析 本例最大似然函數(shù)統(tǒng)計(jì)量-2 Log Likelihood=8891.378，P值(Sig.)<0.05,說明用Cox比例模型合適。

由于單因素分析中，中藥?kù)o脈制劑的P值為0.08，且其是中醫(yī)藥治療的重要治療手段，治療中常取得一定的療效，故亦將其納入多因素分析。進(jìn)入多因素分析的因素為：本研究預(yù)后分析的單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)；根據(jù)臨床治療中可能會(huì)對(duì)其他治療產(chǎn)生影響的因子。將性別、年齡、吸煙指數(shù)、臨床分期、病理類型、中藥?kù)o脈制劑、治則、辯證分型、中藥服用時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)、化療11個(gè)因子納入Cox回歸模型，見表4。

表3 951例肺癌患者一般情況

表4 951例肺癌患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的單因素及多因素分析

續(xù)表4 951例肺癌患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的單因素及多因素分析

由表4可以看出，女性、病理類型為腺癌及鱗癌、服用中藥(>5個(gè)月)、接受中藥?kù)o脈制劑、接受手術(shù)、接受化療，其會(huì)減少中醫(yī)藥參與治療肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度，是延長(zhǎng)肺癌患者生存時(shí)間的主要因素(P<0.05)。

而年齡≥65歲、Ⅲ～Ⅳ期，會(huì)增加中醫(yī)藥參與治療肺癌患者遠(yuǎn)期生存的風(fēng)險(xiǎn)，是縮短中醫(yī)藥治療肺癌患者生存時(shí)間的主要因素(P<0.05)。養(yǎng)陰清肺、補(bǔ)腎益精和軟堅(jiān)散結(jié)法相對(duì)于益氣養(yǎng)陰法而言，也使得患者的中醫(yī)藥生存預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)有所增加(P<0.05)。

3 討論

我國(guó)肺癌的5年生存率為19.7%[1]，肺癌患者Ⅲ、Ⅳ期的5年生存率分別為 12.80%、5.27%[2]。中醫(yī)藥參與肺癌治療歷史悠久，多項(xiàng)研究表明中醫(yī)藥治療肺癌在穩(wěn)定和縮小病灶、改善生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期、減少?gòu)?fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移等方面均有一定療效[3-5]，“以人為本”治療理念下，活得好、活得長(zhǎng)是腫瘤治療多學(xué)科治療的終極目標(biāo)[6]。但是目前探討肺癌治療遠(yuǎn)期生存的療效研究，因?yàn)橛^察周期長(zhǎng)，隨訪難度大、病例數(shù)據(jù)不完整等多種因素的影響，開展的并不多[7]。本研究通過回顧性分析951例中醫(yī)藥參與治療的肺癌患者的遠(yuǎn)期生存發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療后肺癌患者的5年生存Ⅳ期為2%，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿。2017年Yueh-Hsiang Liao等首次觀察了23803例中醫(yī)藥參與治療的臺(tái)灣地區(qū)肺癌患者的遠(yuǎn)期生存，研究發(fā)現(xiàn)與未使用中醫(yī)藥的人群對(duì)比，中醫(yī)藥的參與可以降低肺癌32%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，[HR=0.62，95%CI=0.61～0.63][8]。這為中醫(yī)藥延長(zhǎng)肺癌的總生存提供了客觀依據(jù)。

回顧性研究基于診療實(shí)踐的真實(shí)環(huán)境，與隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)不同，探討的是不同狀態(tài)下人群的獲益，能夠?yàn)槲覀儼l(fā)掘治療的預(yù)后影響因素以及治療的優(yōu)勢(shì)人群提供一定的依據(jù)。本研究通過分析肺癌接受中醫(yī)藥治療后的生存情況，發(fā)現(xiàn)女性、病理類型為腺癌及鱗癌、服用中藥(>5個(gè)月)、接受中藥?kù)o脈制劑、接受手術(shù)、接受化療是預(yù)后的保護(hù)因素，其會(huì)減少中醫(yī)藥參與治療肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度，是延長(zhǎng)肺癌患者生存時(shí)間的主要因素(P<0.05)。而年齡≥65歲、III-IV期會(huì)增加中醫(yī)藥參與治療肺癌患者遠(yuǎn)期生存的風(fēng)險(xiǎn)，是縮短中醫(yī)藥治療肺癌患者生存時(shí)間的主要因素(P<0.05)。周舟等[9]研究納入非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者200例，通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)性別、病理類型、臨床分期、是否化療是影響非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者的獨(dú)立預(yù)后因素，服用中藥可能是影響患者預(yù)后的重要因素。這與本研究結(jié)果相似。陶洪等[10]認(rèn)為年齡為術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素，對(duì)于年齡超過65歲的非小細(xì)胞肺癌患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間可能更短，應(yīng)提高其隨訪頻率。有研究認(rèn)為女性、腺癌、早期、不吸煙的肺癌患者生存期長(zhǎng)[11]。已有研究顯示中藥服用時(shí)長(zhǎng)是非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后無瘤生存的獨(dú)立保護(hù)因素[12]。本研究進(jìn)一步探討了中醫(yī)藥服用時(shí)長(zhǎng)與肺癌生存的影響，本研究951例患者，709例(74.55%)服用中藥≤5個(gè)月的患者中，617例(87.02%)OS>5個(gè)月(范圍 6～233個(gè)月)，中位OS是19個(gè)月，95%CI(31.075～37.465)；242例中藥服用時(shí)長(zhǎng)>5個(gè)月的患者中，(OS>5個(gè)月，范圍6～155個(gè)月)，中位OS是23.50個(gè)月，95%CI(31.127～38.807)。在多因素分析中，發(fā)現(xiàn)中藥服用時(shí)長(zhǎng)>5個(gè)月是中醫(yī)藥治療預(yù)后的保護(hù)因素(HR=0.74，95%CI=0.605～0.826)。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)陰清肺、補(bǔ)腎益精和軟堅(jiān)散結(jié)法相對(duì)于益氣養(yǎng)陰法而言，是中醫(yī)藥治療肺癌生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。而前期報(bào)道顯示養(yǎng)陰清肺[13-14]、補(bǔ)腎益精[15-16]、軟堅(jiān)散結(jié)[17-18]、益氣養(yǎng)陰[19-20]均在肺癌的治療中有效。但是治則治法是基于不同病情、轉(zhuǎn)歸基礎(chǔ)上的，而且臨床往往是治則相參為用，本研究中，是否存在中藥時(shí)長(zhǎng)與中藥方藥配伍、中藥?kù)o脈注射液的協(xié)同、化療、手術(shù)的配合等方法運(yùn)用的相互影響，所產(chǎn)生的預(yù)后差異，需要我們今后開展前瞻性對(duì)照研究來證實(shí)。

本研究以肺癌患者的遠(yuǎn)期生存為觀察指標(biāo)，首次探討了中醫(yī)藥治療肺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的因素，為中醫(yī)藥在生存預(yù)后的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。