膀胱根治性切除術(shù)患者輸尿管切緣陽性的危險因素

蔣松霖，郭宏達(dá)，孫浩瑜，陳守臻，史本康

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院泌尿外科，山東濟(jì)南 250012)

根治性膀胱切除術(shù)(radicalcystectomy，RC)合并盆腔淋巴結(jié)清掃是治療非轉(zhuǎn)移性肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1]。但在進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)后，患者在隨訪期間仍有并發(fā)上尿路疾病或經(jīng)歷上尿路復(fù)發(fā)(upper urinary tract recurrences，UTR)的風(fēng)險[2]。多篇研究證明，RC術(shù)后輸尿管切緣陽性是影響患者預(yù)后的高危因素[3-4]，且此類患者更易發(fā)生上尿路腫瘤復(fù)發(fā)[5-6]。術(shù)中進(jìn)行輸尿管切緣冰凍切片分析(frozensectionanalysis，F(xiàn)SA)并將切緣保持為陰性能降低術(shù)后上尿路腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，提高患者預(yù)后[6-7]；但也有文獻(xiàn)指出，將輸尿管陽性冰凍切片轉(zhuǎn)換為陰性并不能改變患者的總生存期(overallsurvival，OS)[8-9]；且由于“跳躍性病變”的存在[10]，是否行術(shù)中輸尿管的快速冰凍切片并將切緣保持為陰性結(jié)果成為人們的爭議。本研究意在探究RC患者輸尿管切緣陽性的危險因素，為手術(shù)者制定手術(shù)方案提供理論依據(jù)，提高術(shù)中輸尿管切緣FSA的準(zhǔn)確性，降低術(shù)后UTR的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究納入2018年1月-2021年6月山東大學(xué)齊魯醫(yī)院泌尿外科231例行RC的膀胱癌患者共231例。已有研究指出，行RC患者的性別、年齡、腫瘤的分期、腫瘤的分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織切緣陽性、腫瘤直徑、術(shù)前腎積水、是否存在原位癌等因素影響其預(yù)后[1,11-13]，在此基礎(chǔ)上我們根據(jù)臨床經(jīng)驗收集了患者手術(shù)史、血液學(xué)腎功能檢驗、膀胱腫瘤數(shù)量、位置、手術(shù)方式、尿流改道方式、腫瘤浸潤程度等信息，根據(jù)術(shù)中和(或)術(shù)后輸尿管遠(yuǎn)段切緣病理情況將患者分為切緣陽性組及陰性組，對比2組患者之間基本信息及各臨床指標(biāo)的差異。2組術(shù)前一般情況比較見表1，術(shù)后病理學(xué)情況見表2。

表1 患者術(shù)前基線資料及單因素分析 [例(%)]

表2 兩組患者術(shù)后臨床病理特征及單因素分析 [例(%)]

1.2 手術(shù)方法及輸尿管切緣陽性定義本研究中231例患者手術(shù)均由主任醫(yī)師職稱醫(yī)師主刀，手術(shù)方式不限開放性、腹腔鏡及機(jī)器人輔助腹腔鏡膀胱根治性切除手術(shù)。病理分級及類型以2016年版《世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)泌尿系統(tǒng)及男性生殖系統(tǒng)器官腫瘤分類》為基準(zhǔn)，腫瘤TNM分期參考美國癌癥分期委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)制定的TNM系統(tǒng)劃分。膀胱癌分級采用WHO2004膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統(tǒng)進(jìn)行分級。術(shù)中和(或)術(shù)后輸尿管遠(yuǎn)段切緣病理顯示中、重度異型增生或癌視為切緣病理陽性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料比較本研究中231例行RC患者中，術(shù)中冰凍切片分析和(或)術(shù)后病理分析輸尿管遠(yuǎn)端切緣陽性患者24例(10.4%)，切緣陰性患者207例(89.6%)，單因素分析中我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前腎積水、膀胱三角區(qū)存在腫瘤在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而患者性別、年齡、手術(shù)次數(shù)、血液學(xué)腎功能相關(guān)檢查、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、手術(shù)方式、尿流改道方式在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。通過比較兩組患者術(shù)后病理資料發(fā)現(xiàn)：僅是否存在原位癌在兩組間有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而腫瘤分期、分級、浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.2 輸尿管切緣陽性的危險因素分析與列線圖的建立多因素二項分類logistic回歸分析結(jié)果見表3。術(shù)前腎積水、腫瘤位于膀胱三角區(qū)、術(shù)后病理存在原位癌是RC術(shù)后輸尿管切緣陽性的危險因素(P<0.05)；將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)前腎積水情況、是否存在三角區(qū)腫瘤、是否存在原位癌納入多因素模型分析，結(jié)果顯示術(shù)前腎積水(OR=16.37，95%CI5.00～53.58，P<0.01)、膀胱三角區(qū)腫瘤(OR=3.86，95%CI1.32～11.21，P=0.013)、原位癌(OR=13.95，95%CI3.27～59.53，P<0.01)是輸尿管切緣陽性的獨(dú)立危險因素。利用R語言軟件可視化處理得到Nomogram列線圖(圖1)，根據(jù)列線圖，總分超過200分，則輸尿管切緣陽性的發(fā)生率將高達(dá)80%以上。

圖1 預(yù)測輸尿管切緣陽性列線圖模型

表3 輸尿管切緣陽性危險因素的logistic回歸分析

2.3 患者輸尿管切緣陽性的概率和ROC曲線分析根據(jù)logistic回歸的結(jié)果，得出每個患者根據(jù)是否存在術(shù)前腎積水、膀胱三角區(qū)腫瘤、原位癌三個因素預(yù)測輸尿管切緣陽性的概率，以此構(gòu)建logistic模型制作ROC曲線、曲線下面積(area under the curve,AUC)=0.866(圖2), 提示以術(shù)前腎積水、膀胱三角區(qū)腫瘤、原位癌三個因素預(yù)測患者輸尿管切緣陽性的準(zhǔn)確性較高(95%CI78.5～94.7，P<0.01)。

圖2 輸尿管切緣陽性的logistic回歸模型的ROC曲線

3 討 論

關(guān)于輸尿管FSA在RC術(shù)中運(yùn)用的爭議在近年的研究中從未停止，其中最為直接的反對觀點認(rèn)為FSA與局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(HR=1.08，95%CI0.61～1.89)或總體生存風(fēng)險(HR=1.12，95%CI0.94～1.35)無關(guān)[8]，確保輸尿管切緣的陰性狀態(tài)并不能改善患者的預(yù)后。即使術(shù)中保證輸尿管切緣為陰性，也無法確保UTR的不發(fā)生，對于該情況，目前研究的主要解釋為：泌尿道的移行細(xì)胞癌最初就是多灶性的，在行RC時上尿路就已經(jīng)有存在腫瘤。HOANG等[10]將其稱為“跳躍性病損”，發(fā)生率約為5%。這些研究說明了即使在術(shù)中通過連續(xù)的輸尿管切除確保FSA結(jié)果為陰性，仍不能保證術(shù)后UTR的發(fā)生率為0。此外，考慮到FSA帶來的額外費(fèi)用以及手術(shù)中的繁瑣操作，實際臨床工作中外科醫(yī)生術(shù)中行輸尿管切緣FSA的占比并不高。

本研究意在探究行RC患者術(shù)后輸尿管切緣陽性的危險因素，提高術(shù)中輸尿管切緣FSA的準(zhǔn)確性。對于存在危險因素的患者，我們建議手術(shù)者在術(shù)中對輸尿管切緣行FSA，確保輸尿管切緣呈陰性結(jié)果；或者在行手術(shù)切除時警惕輸尿管切緣，在不影響吻合的前提下盡可能多地切除遠(yuǎn)端輸尿管。以此降低術(shù)后UTR的發(fā)生率，提高患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，輸尿管切緣陽性患者術(shù)前腎積水的發(fā)生率(79.2%)、膀胱三角區(qū)存在腫瘤的概率(41.7%)以及存在原位癌的概率(25%)明顯高于輸尿管切緣陰性組(分別為20.8%、15.0%、5.8%)(P<0.05)。年齡、腫瘤大小、術(shù)前血液學(xué)腎功能檢查等連續(xù)變量組間比較沒有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步行l(wèi)ogistic回歸分析過程發(fā)現(xiàn)，術(shù)前腎積水(OR=16.37，95%CI5.00～53.58，P<0.01)、三角區(qū)腫瘤(OR=3.86，95%CI1.32～11.21，P=0.013)以及原位癌(OR=13.95，95%CI3.27～59.53，P<0.01)是輸尿管切緣陽性的獨(dú)立危險因素，且具有較高的預(yù)測效力。以此構(gòu)建的回歸模型預(yù)測的敏感性及特異性較好(AUC=0.866，P<0.05)。

先前研究指出，腫瘤的多灶性、非肌層浸潤性腫瘤、淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移(pN0)及低級別腫瘤(G1)也是RC術(shù)后腫瘤上尿路復(fù)發(fā)的危險因素[4,5]，我們研究結(jié)果中這些因素在輸尿管切緣陽性及陰性兩組患者之間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，所以盡管輸尿管切緣陽性是上尿路復(fù)發(fā)顯著的危險因素，可使復(fù)發(fā)風(fēng)險增加6倍[4]，輸尿管切緣陽性也無法完全預(yù)測腫瘤上尿路復(fù)發(fā)。OH等[14]研究發(fā)現(xiàn)10 461例行RC的膀胱癌患者中存在腎積水者為3 121例(29.8%)，這可能是腫瘤位于膀胱三角區(qū)和(或)輸尿管口從而阻塞輸尿管口所致，也有可能是腫瘤直接壓迫或侵犯輸尿管導(dǎo)致管壁增厚造成梗阻所致[16]。大量研究證實，腎積水是影響RC預(yù)后的危險因素[17-18]，我們的研究結(jié)果與此相符。原位癌(carcinovna in situ,CIS)是一種特殊膀胱癌類型，是高度惡性的扁平非侵襲性病變，有著較高的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率[1]。先前研究證實CIS的存在預(yù)示著更高的腫瘤復(fù)發(fā)率以及疾病進(jìn)展率[19]，本研究顯示CIS也預(yù)示更高的輸尿管切緣陽性率，這可能是與原位癌發(fā)病隱匿、且易轉(zhuǎn)移和侵犯輸尿管或者輸尿管口有關(guān)。原位癌在術(shù)前往往難以發(fā)現(xiàn)，目前光動力學(xué)診斷、窄帶成像膀胱鏡、尿液熒光原位雜交等技術(shù)有助于CIS的診斷，一旦術(shù)前發(fā)現(xiàn)存在原位癌，我們強(qiáng)烈建議RC術(shù)中對輸尿管行FSA，確保切緣呈陰性。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏小，且臨床RC患者輸尿管切緣陽性率較低，本研究的輸尿管切緣陽性組的例數(shù)偏少，術(shù)前患者癥狀、個人史、多項檢驗指標(biāo)等多種因素未進(jìn)行統(tǒng)計，可能會影響本研究的結(jié)果；除此之外，已納入分析的患者性別、年齡等基本特征在本研究輸尿管切緣陽性組及陰性組中尚未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，這可能也與樣本量較少有關(guān)；臨床醫(yī)生行膀胱根治術(shù)時手術(shù)操作習(xí)慣存在差異，快速冰凍切片可能存在假陽性或假陰性情況，但由于本研究中行快速冰凍切片的患者例數(shù)較少，無法統(tǒng)計分析快速冰凍切片敏感性及特異性；患者術(shù)后至今時間較短，難以進(jìn)行預(yù)后相關(guān)隨訪；在后續(xù)的研究中，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，尋找其他相關(guān)風(fēng)險因素，并行術(shù)后隨訪進(jìn)一步探索患者預(yù)后。

綜上所述，是否存在術(shù)前腎積水、三角區(qū)是否存在腫瘤、有無原位癌與輸尿管切緣是否為陽性密切相關(guān)，可以通過上述臨床指標(biāo)預(yù)測輸尿管切緣是否陽性，有助于臨床醫(yī)師制定手術(shù)方案。