非酒精性脂肪性肝病對(duì)患者早期腎功能的影響及其性別差異

韓克強(qiáng) 朱之胡 韓維雪 尹鳳仙 全貞玉 崔鎮(zhèn)花

(延邊大學(xué) 1附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 延吉 133000；2醫(yī)學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室)

慢性腎臟病(CKD)已成為整個(gè)世界范圍內(nèi)醫(yī)療、公共衛(wèi)生問(wèn)題，全球發(fā)病率仍不斷攀升。據(jù)估計(jì)到2040年，CKD預(yù)計(jì)將成為第五大最常見(jiàn)造成全球壽命損失的病因〔1〕。影響CKD進(jìn)展除了高血壓、糖尿病(DM)和較高的體重指數(shù)(BMI)等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外〔2〕，還需尋找新的和潛在的可改變的危險(xiǎn)因素。研究報(bào)道〔3〕，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與CKD發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且NAFLD可能會(huì)對(duì)腎功能產(chǎn)生不利影響。NAFLD是指在沒(méi)有過(guò)量飲酒或其他特定慢性肝病的情況下，肝臟中脂肪積累≥5%(肝脂肪變性),且沒(méi)有過(guò)量的酒精攝入。在中國(guó)NAFLD的患病率為25%～31%〔4〕，且男性患病率高于女性〔5〕。CKD的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性患病率高于男性〔6〕。本研究通過(guò)對(duì)比健康體檢人群和NFALD合并早期腎功能異?！材I小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≤90 ml/(min·1.73 m2)〕患者，擬探討NAFLD對(duì)早期腎功能影響及其性別差異。

1 對(duì)象與方法

1.1一般資料 通過(guò)體檢中心電子系統(tǒng)調(diào)取2020年1～12月在延邊大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢人群，年齡50～80周歲，排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性腎功能不全、器質(zhì)性腎臟疾病者；高血壓、糖尿病、痛風(fēng)和各種惡性腫瘤及因資料不完整無(wú)法分析者。共獲取有效樣本2 045例,其中男1 283例，女762例。

1.2收集資料 收集研究對(duì)象的年齡、性別、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等一般情況資料。全部受檢者在清晨空腹安靜狀態(tài)下進(jìn)行體格測(cè)量,包括身高、體重和血壓。

1.3生化指標(biāo)測(cè)定 腎功能標(biāo)志物：血尿素氮(BUN)測(cè)定采用尿素酶-谷氨酸脫氫酶法，血肌酐(CREA)測(cè)定采用肌氨酸氧化酶法,胱抑素(Cys)-C測(cè)定采用透射比濁法,儀器均采用日本HITACHI,LST008型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定,試劑盒均購(gòu)自四川邁克生物科技股份有限公司。

調(diào)查對(duì)象禁食8 h后，采用速凝管采靜脈血3 ml，離心取血清，測(cè)定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、血漿白蛋白(ALB)、清球比(A/G)、總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(DBIL)、血尿酸(SUA)、鈣(Ca)、磷(P)、二氧化碳(CO2)等采用德國(guó)羅氏全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.4eGFR的計(jì)算與標(biāo)準(zhǔn) 采用CKD-EPI公式計(jì)算eGFR，eGFR=141×min(CREA/k，1)a×max(CREA/k，1)-1.209×0.993年齡×1.018 9(女性k=0.7，男性k=0.9，如果女性a=-0.329，男性a=-0.411，min指CREA/k最小值或1，max指CREA/k最大值或1)。通過(guò)上述公式計(jì)算出eGFR水平并分為腎功下降組eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)和腎功正常組 eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)。

1.5NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕根據(jù)2018年《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》，診斷NAFLD 需結(jié)合患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果。具備下列3 項(xiàng)條件即可診斷NAFLD：①無(wú)過(guò)量飲酒史(男性飲酒折合乙醇量<30 g/d，女性<20 g/d)；②除外酒精性肝病、基因3型丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病，并除外藥物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥、脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac 綜合征等導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況；③病理學(xué)上顯著肝脂肪變。由于肝臟活檢結(jié)果難以獲得，所有患者行肝臟超聲檢查，診斷主要依賴于肝臟超聲檢查結(jié)果。NAFLD 超聲診斷，具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的2 項(xiàng)為彌漫性脂肪肝：①肝臟脂肪近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)；②肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減；③肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清楚。

1.6肥胖 BMI≥28 kg/m2、高血壓：SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或服用抗高血壓藥物者、糖耐量異常FBG>6.2 mmol/L或服用糖尿病藥物者。

1.7血脂異常的診斷 按照《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》中的標(biāo)準(zhǔn)：高TC≥6.2 mmol/L、高TG≥2.3 mmol/L、高LDL-C≥4.1 mmol/L，低HDL-C<1.0 mmol/L。

1.8其他 以本院的參考值，高AST>40 U/L、高ALT>40 U/L、高GGT>58 U/L、高膽堿酯酶(CHE)>12 000 IU/L、高堿性磷酸酶(ALP)>140 U/L、高總蛋白(TP)>83 g/L、高ALB>53 g/L、ALB/球蛋白(GLB)>2.5、高血清前白蛋白(PA)>390 mg/L、高TBIL>25.6 μmol/L、高DBIL>6.8 μmol/L、高BUN>7.0 mmol/L、高CREA>80 μmol/L、高SUA>440 μmol/L、高CO2-CP>29 mmol/L、高Ca>2.9 mmol/L、高P>2.26 mmol/L、高Cys-C≥1.02 mg/L。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Logistic回歸分析及相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1不同性別不同eGFR間各項(xiàng)指標(biāo)比較 男性腎功下降組年齡、SBP、DBP、LDL-C、TBIL、DBIL水平均高于腎功正常組，而AST、ALT和GGT水平均低于腎功正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。女性腎功下降組年齡、TG、GGT、CHE、TBIL、DBIL、TP、BUN、CREA、SUA、CO2-CP、Ca水平均高于腎功正常組，而HLD-C和ALB水平均低于腎功正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2不同性別不同eGFR間各項(xiàng)指標(biāo)異常率比較 男性腎功下降組高血壓、高DBIL、高BUN、高CREA、高SUA和高Cys-C檢出率高于腎功正常組，而高AST、高ALT和高GGT檢出率低于腎功正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。女性低腎功下降組高血壓、肥胖、高TG、高PA、高TBIL、高DBIL、高CREA、高SUA、高CO2-CP和高Cys-C檢出率高于腎功正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 男性組和女性組不同eGFR間各項(xiàng)指標(biāo)比較

表2 不同性別不同eGFR間各項(xiàng)指標(biāo)異常率比較〔n(%)〕

2.3不同性別不同eGFR間各項(xiàng)指標(biāo) 男性GFR與年齡、SBP、CREA、BUN、SUA、Cys-C、TBIL呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與HDL、ALT、GGT、CHE、P呈正相關(guān)。女性GFR與年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、AST、GGT、CREA、BUN、SUA、CHE、PA、Cys-C、CO2-CP、Ca、TBIL、DBIL呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C、ALB、ALB/GLB呈正相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3、表4。

表3 男性GFR與各項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性

表4 女性GFR與各項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性

2.4不同性別不同模型NAFLD Logistic回歸分析 男性中是否調(diào)整NAFLD均不影響低GFR。女性未調(diào)整時(shí)NAFLD組低GFR的患病危險(xiǎn)是無(wú)NAFLD組的2.955倍(P<0.05)，調(diào)整年齡、肥胖等后NAFLD組低GFR患病危險(xiǎn)是無(wú)NAFLD的2.484倍(P<0.05)，見(jiàn)表5、表6。

表5 男性不同模型NAFLD對(duì)低GFR患病危險(xiǎn)及95%CI

表6 女性不同模型NAFLD對(duì)低GFR患病危險(xiǎn)及95%CI

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，女性GFR與BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、SUA、TBIL、DBIL呈負(fù)相關(guān)，與HDL呈正相關(guān)。而TC、TG、LDL-C、HDL-C等因素都是血脂異常的相關(guān)指標(biāo)〔7〕，說(shuō)明女性eGFR 與血脂異常有密切相關(guān)性，女性與代謝功能障礙的可能性更高。有研究證實(shí)〔8〕，升高的血清TG與HDL-C的比率對(duì)估計(jì)eGFR的降低和 CKD 的進(jìn)展有重大影響。因血脂異常會(huì)誘發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激和脂毒性〔9〕，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損和蛋白尿。血脂能夠影響GFR的機(jī)制可能是脂肪肝通過(guò)極低密度脂蛋白(VLDL)過(guò)度分泌和誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常來(lái)?yè)p害腎臟〔10〕，因?yàn)楦缓琓G的脂蛋白和氧化的LDL會(huì)促進(jìn)腎小球損傷和系膜細(xì)胞增殖〔11〕。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)〔12,13〕，SUA水平升高與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的增加呈線性獨(dú)立相關(guān)。本研究結(jié)果與之相符，并表明SUA水平與eGFR低下顯著相關(guān)，不存在性別差異。與本研究結(jié)果不同，Chang等〔14〕研究結(jié)果表明，血清尿酸水平與腎功能之間存在性別差異，且絕經(jīng)后婦女發(fā)生腎臟進(jìn)展和CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加。而日本一項(xiàng)歷史性隊(duì)列研究表明〔15〕，尿酸水平高于6.0 mg/dl與輕度腎功能不全男性的腎功能損害有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)NAFLD對(duì)GFR下降的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在性別差異。2017年，全球CKD患病率約為9.1%，其中早期腎功能異常占5.0%，CKD的女性患病率(9.5%)高于男性(7.3%)〔16〕。然而，Ricardo等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性發(fā)生CKD進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)較低。所以除性激素的因素外，還有其他危險(xiǎn)因素影響CKD進(jìn)展。如NAFLD會(huì)影響腎功能〔18〕。Alessia等〔19〕研究證明，脂肪肝對(duì)腎功能惡化的影響最大，其在對(duì)潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，NAFLD與低GFR和(或)尿白蛋白>30 mg/24 h獨(dú)立相關(guān)，是導(dǎo)致腎功能異常風(fēng)險(xiǎn)的4.5倍。與本研究結(jié)果不同，Nam等〔20〕研究表明NAFLD與輕度腎功能不全具有相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在性別差異。而李征永等〔21〕研究證明高膽固醇血癥對(duì)CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在性別差異。

總之，了解連接NAFLD和CKD的機(jī)制非常重要，不僅因?yàn)閮煞N疾病的社會(huì)健康負(fù)擔(dān)重，而且因?yàn)閷?duì)潛在機(jī)制的新穎見(jiàn)解可能會(huì)得到預(yù)防或治療NAFLD和CKD及其相關(guān)合并疾病的新策略。本研究結(jié)果表明，女性GFR與血脂異常、高尿酸有相關(guān)性。此外，患有NAFLD的女性比健康女性更易出現(xiàn)GFR降低。但由于本研究是基于健康體檢人群的橫斷面臨床回顧性研究，其結(jié)果受到一些偏倚，可能會(huì)影響研究結(jié)果，同樣未檢測(cè)參與者的雄激素、雌激素，缺少性激素對(duì)NAFLD和GFR的相關(guān)分析，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，同時(shí)增加性激素的檢測(cè)，為深入探索NAFLD對(duì)GFR影響的性別差異提供依據(jù)。