尼可地爾治療原發(fā)性微血管心絞痛患者的療效分析

王曉陽，秦綱，李變玲，閆晶晶，呂吉元，賈永平，武志芳

近年來，在接受血管造影術(shù)的心絞痛或心肌梗死患者中，約50%～60%的人群存在冠狀動脈微血管病變（CMVD）[1]。既往認(rèn)為CMVD患者的預(yù)后與普通人群相似，但近年來研究證實(shí)這些患者的主要心血管事件發(fā)生率較高[2]。CMVD主要分為三種類型，本研究涉及的是Ⅰ型CMVD，即原發(fā)性微血管心絞痛[3]。冠狀動脈血流儲備（CFR）可在心外膜冠狀動脈（冠脈）無明顯狹窄的前提下反映冠脈微循環(huán)功能狀態(tài)。我國專家共識提到正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET）心肌灌注顯像（MPI）即PET-MPI是無創(chuàng)性絕對定量評估CFR的金指標(biāo)[3,4]。目前對CMVD的治療依然基于傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性治療，但單純的經(jīng)驗(yàn)性治療對CMVD的療效相對較差，因此探索該病新的治療手段已成為當(dāng)前臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。尼可地爾主要通過開放細(xì)胞膜上三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道來影響冠脈微小血管的T型鈣通道來發(fā)揮藥理作用，其對CMVD的治療效果目前已基本達(dá)成臨床共識。在以往的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，關(guān)于尼可地爾的報(bào)道主要集中在改善心絞痛癥狀，微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)、心電圖試驗(yàn)參數(shù)及冠脈血流相關(guān)指標(biāo)等的變化上[5-7]，但無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化測量方法來評估尼可地爾對原發(fā)性微血管心絞痛的療效。本文旨在基于13N-氨水PET-MPI定量測定CFR來評估尼可地爾對冠脈微循環(huán)的改善情況，為尼可地爾用于治療原發(fā)性微血管心絞痛提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象連續(xù)納入2018年1月至2019年9月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科確診的原發(fā)性微血管心絞痛患者[8]60例，尼可地爾組30例，其中男性19例，女性11例，平均年齡為（53.00±9.21）歲；常規(guī)治療組30例，其中男性13例，女性17例，平均年齡為（53.93±8.64）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)典型的心絞痛等胸部不適癥狀但行冠脈造影術(shù)（CAG）或冠脈CT血管成像檢查（CTA）證實(shí)冠脈無狹窄或輕度狹窄（≤50%）；本研究根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，采用CFR＜2.5作為CMVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9,10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠脈痙攣、急性心肌炎、心包炎、心肌病、心肌橋、近期急性心肌梗死等原因?qū)е碌男慕g痛；血壓＜90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、心率＜40次/min，嚴(yán)重的心律失常及哮喘病史者；急性感染、急性或慢性肝/腎衰竭；急性或慢性的失代償性心力衰竭；近期或當(dāng)前服用任何皮質(zhì)激素類藥物或非甾體類抗炎藥；近期服用磷酸二酯酶-5抑制劑；對雙嘧達(dá)莫等顯影劑過敏；妊娠期及哺乳期女性。收集所有患者的一般臨床資料。該研究已通過我院倫理委員會批準(zhǔn)（2018-K026），所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組和尼可地爾組，每組各30例，常規(guī)治療組根據(jù)中國心血管疾病預(yù)防指南給予常規(guī)藥物，包括：阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類及硝酸酯類等；尼可地爾組予以尼可地爾片（默克雪蘭諾生產(chǎn)，商品名：喜格邁，5 mg，3/d）聯(lián)合常規(guī)藥物治療，隨訪3個月[8,12,14]。所有患者在治療中均對其心絞痛發(fā)作次數(shù)進(jìn)行及時觀測和復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 CFR測量治療前對兩組患者均測量CFR，隨訪觀察3個月后，電話通知門診或住院治療復(fù)查，并再次行CFR測量。

1.3.2 PET顯像技術(shù)患者檢查前1 d禁用飲茶、咖啡，停服β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑、硝酸酯類、茶堿類等藥物至少2個半衰期，檢查當(dāng)日禁食至少4 h以上。應(yīng)用的顯像儀器為DiscoveryVCT 64排PET掃描儀（美國GE公司生產(chǎn)）?；颊呷⊙雠P抱頭位，同時建立靜脈通路及進(jìn)行心電、血壓監(jiān)測。軸向掃描范圍從氣管分叉水平開始直至心尖下方約2 cm處。首先行靜息PET-MPI，于上臂靜脈彈丸式注13N-氨水顯像劑370-555MBq，立即予以10 ml生理鹽水快速沖洗管內(nèi)剩余顯像劑，連續(xù)采集約15 min。采集完畢后等待至少30 min以上，直至心臟中的氨水放射性本底完全清除。再行負(fù)荷 PET-MPI， 依據(jù)患者體重（0.142 mg/kg）注射雙嘧達(dá)莫，經(jīng)靜脈微量泵在4 min內(nèi)勻速泵入，在注射完成標(biāo)準(zhǔn)血管擴(kuò)張劑雙嘧達(dá)莫3 min后，于上臂靜脈以彈丸式的方式注射13N-氨水370-555MBq，立即啟動PET采集程序，連續(xù)采集約15 min。

1.3.3 PET/CT圖像后處理分析將由PET/CT獲得的心臟圖像借助ACQC軟件進(jìn)行位移校正重建，從獲得的PET雙時相定量數(shù)據(jù)分別分離出靜息與負(fù)荷狀態(tài)下的血流血池相及心肌攝取相，這些獲得的圖像或數(shù)據(jù)應(yīng)用通過美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證的Heartsee軟件進(jìn)行定量計(jì)算分析，得到心臟在兩種不同狀態(tài)下的心室各壁及其整體的心肌血流量（MBF）和CFR。

1.3.4 治療效果評價(jià)依據(jù)顯效：隨訪期間入組患者在每周出現(xiàn)心絞痛等胸部不適癥狀的次數(shù)下降達(dá)到至少80%以上；有效：隨訪期間入組患者在每周內(nèi)心絞痛等胸部不適癥狀的次數(shù)下降在50%～80%間；無效：隨訪期間入組患者在每周內(nèi)心絞痛等胸部不適癥狀的次數(shù)下降在50%以下；各組患者治療效果總有效率=治療顯效與有效的患者例數(shù)）/各組總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)記錄兩組患者發(fā)生頭痛、惡心、嘔吐的例數(shù)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料則用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般臨床資料比較比較常規(guī)治療組及尼可地爾組中患者的年齡、性別、糖尿病史、吸煙史、高血壓病史、體質(zhì)指數(shù)（BMI），總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FBG），尿素（Urea），肌酐（CRE）、常規(guī)用藥等一般臨床資料，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 不同組別患者一般臨床資料比較（n=60）

2.2 兩組患者治療前后CFR的比較尼克地爾組與常規(guī)治療組基線CFR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.911）。經(jīng)過3個月的治療后，尼克地爾組CFR值（2.96±0.28）高于常規(guī)治療組（2.63±0.30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），表2。尼可地爾組中典型患者（男性，53歲）治療前、治療3個月后的PET心肌灌注顯像圖，圖1～2。

圖1 尼可地爾組中典型患者（男性，53歲）治療前的PET心肌灌注顯像圖

表2 不同組別患者治療前后CFR的比較（n=60）

圖2 尼可地爾組中典型患者（男性，53歲）治療3個月后的PET心肌灌注顯像圖

2.3 不同組別患者治療效果比較與常規(guī)治療組比較，尼可地爾組治療總有效率（83.3%）明顯高于常規(guī)治療組（53.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043），表3。

表3 不同組別患者治療效果比較（n，%）

2.4 不同組別患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間常規(guī)治療組1例患者出現(xiàn)惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%；尼可地爾組1例患者出現(xiàn)輕微頭痛，1例出現(xiàn)惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.66%。3例經(jīng)對癥治療后，不良反應(yīng)均消失，繼續(xù)隨訪觀察。尼克地爾組與常規(guī)治療組不良反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.554）。

3 討論

原發(fā)性微血管心絞痛是指在冠狀動脈造影時未顯示出明顯的梗阻性冠脈病變而反復(fù)出現(xiàn)典型心絞痛癥狀的臨床綜合征。多數(shù)微血管障礙患者常伴糖尿病、高血壓等與冠心病相關(guān)的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要認(rèn)為與冠脈微血管功能障礙有關(guān)。眾所周知，血管造影術(shù)的造影劑只能進(jìn)入直徑在500 μm以上的血管，顯示5%的冠狀大動脈，而對95%的冠脈微循環(huán)的直接觀察仍處于動物實(shí)驗(yàn)水平。在冠脈造影術(shù)（CAG）或冠脈CT血管成像檢查（CTA）證實(shí)心外膜冠脈血管無明顯狹窄的情況下，低水平的冠狀動脈血流儲備（CFR）可評估CMVD的微血管功能狀態(tài)。CFR定義為冠脈在最大充盈狀態(tài)下的血流量與基線狀態(tài)下的血流量之比。有研究者認(rèn)為CFR＜2是不良事件的持續(xù)預(yù)測因子[11]。目前僅有部分研究表明尼可地爾可增加CFR[12,13]，但通過PET-MPI方法測定CFR的研究尚不多見。

臨床工作中，心血管傳統(tǒng)藥物不是基于冠脈微循環(huán)障礙為靶點(diǎn)治療CMVD患者，很難取得滿意療效。研究發(fā)現(xiàn)[14-17]，尼可地爾具有開放鉀通道及類硝酸酯雙重作用，為CMVD患者的治療帶來福音。作為一種新型的血管擴(kuò)張劑，尼可地爾不僅可擴(kuò)張心外膜的大冠狀動脈，也可擴(kuò)張直徑小于200 μm冠脈微血管，明顯增加原發(fā)性微血管心絞痛患者的血流量。Sani等[18]研究證實(shí)尼可地爾可明顯緩解CMVD患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)及疼痛程度。本研究選取60例CMVD患者研究發(fā)現(xiàn)，尼克地爾治療組患者治療總有效率（83.3%）明顯高于常規(guī)治療組患者（53.3%，P＜0.05），表明原發(fā)性微血管心絞痛患者應(yīng)用尼可地爾治療后能有效改善心絞痛發(fā)作頻率，與既往大多數(shù)研究結(jié)果一致。

先前評價(jià)尼可地爾干預(yù)CMVD的療效主要應(yīng)用平板運(yùn)動試驗(yàn)、靜息心肌核素顯像、超聲心動圖、CAG血流指標(biāo)、微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞血液學(xué)指標(biāo)等參數(shù)[8,19,20]。本研究創(chuàng)新性地應(yīng)用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET）心肌灌注顯像（MPI）即PET-MPI定量測量CFR評估尼可地爾干預(yù)原發(fā)性微血管心絞痛患者的療效，研究顯示，治療3個月后，兩組患者的CFR較治療前均有所升高，但尼可地爾組CFR的增加幅度顯著大于常規(guī)治療組（P＜0.001）。Kositc等[21]以行急診直接經(jīng)皮冠脈介入治療的急性ST段抬高型心肌梗死伴CMVD的患者為研究對象，經(jīng)血管內(nèi)注入尼可地爾3月后隨訪，發(fā)現(xiàn)CFR較治療前明顯改善。與本研究結(jié)果一致證實(shí)尼可地爾可有效提高冠脈微循環(huán)的儲備功能。

綜上所述，尼可地爾不僅可有效緩解原發(fā)性微血管心絞痛患者心絞痛發(fā)作頻率，而且可顯著提高冠脈微血管的血流儲備，尼可地爾的不良反應(yīng)較少，患者依從性高，其對治療CMVD的療效確切，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究不足之處為：研究病例較少，隨訪時間相對短，未進(jìn)行長期隨訪，未來仍需要大樣本多中心的隨機(jī)研究進(jìn)一步探索。