基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)的胎兒心臟病非遺傳相關(guān)因素分析

阮燕萍，陸義杰，朱皞罡，韓建成，劉曉偉，孫琳，張燁，谷孝艷，趙映，李磊，冉素珍，陳景麗，于瓊，許燕，夏紅梅，何怡華

先天性心臟?。–HD）是胎兒期心臟發(fā)育異常引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能缺陷，其發(fā)病率為每1000個活產(chǎn)兒中19～75個，因包含的缺陷類型不同而導(dǎo)致發(fā)病率不同[1]，是中國最常見的先天性缺陷之一[2]。許多因素與胎兒CHD風(fēng)險增加有關(guān)，分為遺傳[3]，母體或胎兒因素。母體因素包括糖尿病、結(jié)締組織病、藥物暴露、感染、使用輔助生殖技術(shù)及家族史等，而胎兒因素包括心律失?；蛩[。在美國心臟協(xié)會關(guān)于胎兒心臟病的診斷和治療的科學(xué)聲明中詳細(xì)闡述了各種因素的風(fēng)險[4]。

以往研究中，胎兒CHD影響因素的統(tǒng)計建模方法通?；谝蛩叵嗷オ毩⒌那疤幔⑦壿嫽貧w模型，根據(jù)比值比（OR）值反映每個因素與CHD之間的相關(guān)性。然而，CHD是一種多因素復(fù)雜疾病，在既往研究中CHD影響因素之間的相互作用和多因素協(xié)同的效應(yīng)難以考慮和準(zhǔn)確估計。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是概率圖形模型的一個分支，也稱為信念網(wǎng)絡(luò)，它主要學(xué)習(xí)變量之間的因果關(guān)系，有力地進(jìn)行概率推理和臨床診斷，對統(tǒng)計假設(shè)沒有嚴(yán)格要求。通過構(gòu)造有向無環(huán)圖（DAG）來直觀地反映多個因素之間的潛在關(guān)系，條件概率分布表用于反映相關(guān)程度[5]。本研究主要根據(jù)龐大的母胎數(shù)據(jù)建立最佳BN模型，檢測胎兒CHD的影響因素并量化相關(guān)性的程度。 同時，我們將準(zhǔn)確估計多因素組合對胎兒CHD的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象從2010年6月至2017年6月連續(xù)納入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院母胎數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行胎兒超聲心動圖檢查的孕婦（n=16 086）。孕周為16～39周。孕周由最后一次月經(jīng)計算并用胎兒生物測定法校正，包括雙頂徑，頭圍，腹圍和股骨長度。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：①相對完整的孕婦和胎兒因素數(shù)據(jù)；②胎兒心臟檢查和胎兒CHD的診斷符合來自美國心臟協(xié)會的科學(xué)聲明于2013年發(fā)表DE胎兒心臟病診斷和治療規(guī)范[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①缺失變量超過50%的受試者；②數(shù)據(jù)缺失超過50%的變量。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)，所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集和變量賦值來自參與機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)和胎兒超聲心動圖圖像在我中心進(jìn)行分析，這些圖像與我中心自己的數(shù)據(jù)一起從母胎數(shù)據(jù)庫中導(dǎo)出。通過問卷調(diào)查獲得了以下信息，母體因素包括：年齡，合并癥（糖尿病、妊娠早期上呼吸道感染、貧血、抗SSA/SSB陽性結(jié)締組織疾病和甲狀腺疾?。?，藥物暴露，引產(chǎn)或自發(fā)流產(chǎn)，以及CHD家族史，近親婚姻，孕婦和配偶的職業(yè)和不良習(xí)慣，接觸放射性物質(zhì)，精神壓力，懷孕方式和懷孕期間的遺傳學(xué)檢測。胎兒因素包括妊娠周，單胎或雙胎，胎兒水腫以及胎兒心律失常。此外，根據(jù)胎兒超聲心動圖的診斷，將胎兒分為正常組和CHD組兩組。根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終分析中包含16 086個研究對象和26個變量。變量及其賦值見表1。

表1 研究所包含變量及其賦值

1.3 胎兒CHD診斷胎兒CHD是通過胎兒超聲心動圖檢查來診斷的，使用Voluson E8-RAB4-8和2到8-MHz換能器（GE Healthcare，Little Chalfont，英國），Aloka 10，UST-9130用3到36-MHz換能器（Aloka，Tokyo，Japan），或Philips IU-22，C5-1，帶有1或5-MHz換能器（Philips Healthcare，Bothell，WA）。胎兒超聲心動圖圖像的采集遵循美國超聲心動圖學(xué)會（ASE）[4]和國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會（ISUOG）的指南和標(biāo)準(zhǔn)[6]。

胎兒超聲心動圖由經(jīng)驗豐富的副主任醫(yī)師和主任醫(yī)師進(jìn)行操作及診斷。根據(jù)多節(jié)段篩查，基于灰階，彩色圖像和脈搏波多普勒進(jìn)行診斷，包括四腔心，左右心室流出道（LVOT和RVOT），三血管（3V），三血管和氣管（3VT）切面，以及上下腔靜脈切面，主動脈弓和導(dǎo)管弓的矢狀面。參與機(jī)構(gòu)的所有相關(guān)醫(yī)生都按照這些指南進(jìn)行了培訓(xùn)。從參與機(jī)構(gòu)上傳到我們數(shù)據(jù)庫的所有圖像均由兩位經(jīng)驗豐富的醫(yī)生獨立審查，并確認(rèn)或糾正外院上傳圖像的診斷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析基本統(tǒng)計采用SPSS 22.0進(jìn)行分析。服從正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用t檢驗。而不服從正態(tài)分布的變量表示為中位數(shù)（四分位數(shù)間距，IQR），組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用卡方檢驗。

1.4.1 構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)采用matlab軟件，主要由兩個部分組成：編碼網(wǎng)絡(luò)依賴結(jié)構(gòu)的有向無環(huán)圖（DAG）和在給定父節(jié)點情況下，每個節(jié)點的條件概率表（CPT）。數(shù)據(jù)處理階段：為了簡化模型，這里采用的是基于離散變量的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)。大部分的暴露變量的取值都是離散的，將孕周、孕婦年齡等多個取值較多的變量，根據(jù)臨床劃分標(biāo)準(zhǔn)，歸類幾個取值狀態(tài)的離散變量，方便貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)。

采用基于評分搜索和貪心算法計算得到近似最佳的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)空間是節(jié)點個數(shù)的超指數(shù)函數(shù)，因此首先通過最小權(quán)重生成樹（MWST）算法確定貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)渑判?，降低貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的搜索空間范圍。該方法是在每一條邊上計算兩個節(jié)點的互信息權(quán)重，再通過最小生成樹算法將圖轉(zhuǎn)化為一個樹形結(jié)構(gòu)，從而確定了節(jié)點的拓?fù)漤樞颍磁旁谇懊娴墓?jié)點不能是后面節(jié)點的子節(jié)點，排在后面的節(jié)點不能是節(jié)前面點的父節(jié)點），這樣可以大大減小DAG的搜索空間，優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的學(xué)習(xí)時間。

K2算法是通過最大化網(wǎng)絡(luò)后驗概率來選擇貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的最佳結(jié)構(gòu)，但是由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的搜索空間很大，計算時間較長，因此，一般的方法是通過MWST算法來縮小網(wǎng)絡(luò)的搜索空間來提高計算速率。K2+T算法便是在MWST確定的搜索空間范圍內(nèi)，找到的最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的算法；K2-T算法是在MWST確定的節(jié)點逆序的搜索空間范圍內(nèi)，找到的最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的算法[7]。GS+T算法是在MWST確定的搜索空間范圍內(nèi)，采用貪心算法搜索最佳的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。GES算法在馬爾科夫等效空間中使用貪婪搜索，因為馬爾科夫等效貝葉斯網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為符合等價性質(zhì)[8]。

1.4.2 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)參數(shù)學(xué)習(xí)當(dāng)確定好貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)后，給定完整數(shù)據(jù)D，通過最大似然函數(shù)估計（MLE）學(xué)習(xí)每個節(jié)點的CPT參數(shù)。對數(shù)似然函數(shù)計算見公式（1.1）。

K2+T，K2-T，GS+T和GES算法可以搜索得到四個最佳的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，再通過參數(shù)學(xué)習(xí)的方式，最終完成貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。四個模型從不同的角度擬合了環(huán)境變量的聯(lián)合概率分布，本文通過K折交叉驗證的方法，畫出四個模型ROC曲線，根據(jù)ROC曲線圍成的面積AUC值來選擇最優(yōu)的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型。

在忽略孕周和考慮孕周變量兩種條件下，采用四種貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)算法，通過十折交叉驗證的方法，得到二分類AUC值如表2所示?？梢钥闯?，通過K2-T算法學(xué)習(xí)得到的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是最優(yōu)的，且考慮孕周后，二分類AUC的值提升了將近6%，雖說臨床沒有將孕周劃分為危險環(huán)境因素，但從模型的分類結(jié)果上表現(xiàn)出的差異，在量化不同危險環(huán)境因素的致病風(fēng)險時，需分類討論忽略孕周變量和考慮孕周變量兩種情況。

表2 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)交叉驗證的分類結(jié)果

1.4.3 聯(lián)合樹推理算法（JTA）貝葉斯網(wǎng)絡(luò)推理是在觀測到部分變量的取值證據(jù)信息后，結(jié)合貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)信息和每個節(jié)點上的條件概率表CPT，在網(wǎng)絡(luò)中計算目標(biāo)節(jié)點的概率分布信息。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)推理算法分為精確推理和近似推理兩種算法，聯(lián)合樹推理算法是目前使用范圍最廣，計算速度最快的精確推理算法。其JTA推理過程是將貝葉斯網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)換為一個聯(lián)接樹（每個節(jié)點由無向圖的最大完全子圖構(gòu)成的無向樹），然后通過聯(lián)合樹上的證據(jù)收集或證據(jù)擴(kuò)散消息傳遞方案，計算目標(biāo)節(jié)點的概率分布。

1.4.4 致病風(fēng)險量化指標(biāo)研究環(huán)境因素對于結(jié)局的致病風(fēng)險，通常設(shè)置實驗組和對照組，計算兩組的風(fēng)險比（RR），又稱為相對風(fēng)險度，表示實驗組與對照組患病率之比。如表3和公式（1.2）所示，RR表示暴露于危險環(huán)境條件下的患病率是對照組的倍數(shù)，取值范圍為非負(fù)數(shù)。當(dāng)RR＞1，表示暴露的環(huán)境使得患病的風(fēng)險增加，該環(huán)境是疾病風(fēng)險因素，稱做“正相關(guān)”；當(dāng)RR＜1，說明暴露的環(huán)境使得患病的風(fēng)險減少，稱做“負(fù)相關(guān)”；當(dāng)RR=1，表示暴露的環(huán)境與疾病無關(guān)，計算過程見公式（1.2）。

表3 風(fēng)險比計算表

在本文中，實驗組和對照組通過控制環(huán)境變量取值來區(qū)分的。在貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型下，風(fēng)險比RR值的計算見公式（1.3）。表示實驗組患病率與對照組患病率的比值。

2 結(jié)果

2.1 正常組和胎兒CHD組的基線特征在所有參與者中共檢出3312例胎兒患有胎兒CHD，其余為正常胎兒（表4）。大多數(shù)孕婦（約80%）的年齡范圍在20～35歲。妊娠周（GW）的范圍為16～39周。與正常組相比，CHD組糖尿病、貧血、上呼吸道感染、黃體酮使用和冠心病史的比例低于正常組（P＜0.05）；而自然流產(chǎn)，配偶吸煙和飲酒，雙胞胎的比例高于正常組（P＜0.05）。兩組間其他因素?zé)o明顯差異（P＞0.05），表5。

表4 檢出胎兒CHD的類型

表5 正常胎兒組與CHD胎兒組孕婦基線資料比較

2.2 基于BN的單因素和多因素效應(yīng)分析通過K2-T算法學(xué)習(xí)得到的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)果如圖1所示。紅色節(jié)點表示的是先心病變量，藍(lán)色節(jié)點是影響先心病的環(huán)境因素變量，網(wǎng)絡(luò)中兩個節(jié)點直接通過邊相連，邊則表示兩個變量直接相關(guān)關(guān)系。因此，可以得出和先心病直接相關(guān)的環(huán)境變量分別是感冒、胞胎數(shù)、糖尿病、貧血和流產(chǎn)，這些環(huán)境變量的不同取值直接影響先心病的發(fā)生概率；其他環(huán)境變量通過影響這些環(huán)境變量間接的改變胎兒患上先心病的風(fēng)險。

圖1 忽略孕周的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

通過枚舉單個至全部環(huán)境變量組合的不同取值集空間，計算實驗組（暴露在危險環(huán)境條件）和對照組（暴露在正常環(huán)境條件）致病率的比值RR，找到相互加重的危險環(huán)境變量組合及風(fēng)險值，結(jié)果如圖2所示。

BN結(jié)構(gòu)分析顯示了因素之間的相互作用，以及與胎兒冠心病直接相關(guān)的幾個因素，包括自發(fā)流產(chǎn)，妊娠早期上呼吸道感染，貧血和孕婦精神壓力，以及單胎或雙胞胎和配偶吸煙?；贐N的因果推理，我們發(fā)現(xiàn)從單因素暴露逐漸增加到多因素暴露胎兒CHD的風(fēng)險逐漸增加。單因素分析表明，胞胎數(shù)、自發(fā)流產(chǎn)、配偶吸煙的風(fēng)險比分別為1.50、1.38和1.11。當(dāng)胞胎數(shù)與自發(fā)流產(chǎn)或配偶吸煙相結(jié)合時，F(xiàn)HD的RR比單因子暴露更大（RR=1.96或1.63）。當(dāng)三個因素疊加時，風(fēng)險繼續(xù)增加，例如貧血和上呼吸道感染的組合，加入胞胎數(shù)，或自發(fā)流產(chǎn)，或配偶吸煙，RR分別為1.56，1.45或1.17。以此類推，當(dāng)我們結(jié)合四個因素，包括胞胎數(shù)，孕早期上呼吸道感染，孕婦的貧血，精神壓力，以及自發(fā)流產(chǎn)或配偶吸煙時，風(fēng)險范圍可達(dá)1.67到2.12。當(dāng)將上述因素合并為五個因子時，風(fēng)險增加1.62倍（RR=2.62或2.28），高于那些低于五個因素組合的情況（圖2）。除上述因素外，其他因素不會繼續(xù)導(dǎo)致胎兒CHD的風(fēng)險。

圖2 忽略孕周的多環(huán)境因素組合的致病風(fēng)險

變量 CHD胎兒組 正常胎兒組 P值近親結(jié)婚（n，%） 0.283是2（0.06） 3（0.02）否3310（99.94） 12 771（99.98）先天性心臟病家族史（n，%） 0.030是24（0.72） 148（1.16）否3288（99.28） 12626（98.84）單胎或雙胎（n，%） ＜0.001單胎 3235（97.68） 12601（98.65）雙胎 77（2.32） 173（1.35）胎兒心律失常（n，%） 0.950是40（1.21） 156（1.22）否3272（98.79） 12618（98.78）胎兒水腫（n，%） 0.124是72（2.17） 338（2.65）否3240（97.83） 12436（97.35）

2.3 基于孕周分組的單因素和多因素效應(yīng)分析在分析中發(fā)現(xiàn)，孕周是一個很強(qiáng)的混雜變量，而非風(fēng)險因素，因此進(jìn)一步對患者按孕周劃分為（A組：16～28周，B組：28～40周）兩組人群。基于K2-T算法，學(xué)習(xí)得到貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖3所示。

圖3 考慮孕周的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

可以看出，相對于忽略孕周變量構(gòu)建的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)中直接影響先心病的環(huán)境因素除了感冒、胞胎數(shù)、糖尿病、貧血和流產(chǎn)，又多了一個孕周因素，因此可看出，在量化危險環(huán)境因素得致病風(fēng)險時，孕周是重要的影響因素。

進(jìn)一步對參與者按孕周進(jìn)行敏感性分析（A組：16～28周，B組：28～40周）?；贐N的因果推理，無論是針對A組還是B組的人群，單因素或多因素暴露分析，都能得出與上述一致的結(jié)果。不同之處在于，我們發(fā)現(xiàn)A組胎兒CHD的風(fēng)險高于B組，單因素暴露和多因素暴露呈現(xiàn)相同的趨勢。結(jié)果表明，A組五個因素合并的風(fēng)險高達(dá)2.88，B組的風(fēng)險高達(dá)2.02，其中的危險因素包括胞胎數(shù)，妊娠早期上呼吸道感染，貧血，精神壓力以及自發(fā)流產(chǎn)（圖4）。

圖4 多環(huán)境因素組合對于胎兒CHD的致病風(fēng)險結(jié)果

3 討論

這項橫斷面研究是目前樣本量很大的胎兒CHD危險因素分析，16 086例受試者中冠心病3312例。更重要的是，我們使用BN，一種基于概率推理的方法來揭示多個數(shù)據(jù)集之間的潛在關(guān)系，檢測因子的相互作用以及與胎兒CHD風(fēng)險增加相關(guān)的因素，而不是傳統(tǒng)的邏輯回歸分析。這項研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胎兒CHD的直接相關(guān)因素包括自發(fā)流產(chǎn)史，孕早期上呼吸道感染，貧血和孕婦精神壓力及胞胎數(shù)和配偶吸煙。當(dāng)上述因素合并時風(fēng)險逐漸增加，五個因素協(xié)同效應(yīng)風(fēng)險比達(dá)2.62。

前面提到，有許多與冠心病相關(guān)的因素，包括母體疾病，母體治療和非治療藥物暴露，環(huán)境暴露和父親暴露，這在美國心臟病學(xué)會的胎兒心臟病科學(xué)聲明中已有闡述。在該研究中發(fā)現(xiàn)的與胎兒CHD相關(guān)的因素也已在其他類似研究中描述。

其中一個因素是妊娠早期上呼吸道感染。在2019年，Ye等[9]發(fā)表的關(guān)于母體病毒感染和胎兒冠心病風(fēng)險的觀察性研究的薈萃分析表明，懷孕初期有病毒感染史的母親后代患CHD的風(fēng)險顯著增加（RR=2.28），在患有風(fēng)疹和巨細(xì)胞病毒的母親中更為顯著。然而，其他病毒感染與CHD無明確關(guān)系。正如我們所知，非特異性母體感染的影響難以與用于治療疾病的藥物，產(chǎn)婦發(fā)熱和感染的效應(yīng)明確區(qū)分開來。Jenkins等報道，與母親發(fā)熱性疾病相關(guān)的心臟缺陷風(fēng)險增加高達(dá)1.9倍，妊娠早期母體感染的任何心臟缺陷增加1.1倍[10]。這些研究的結(jié)果與我們的一致。本研究中未對病毒進(jìn)行詳細(xì)分類。

除了母體感染外，還有報告稱母體其他慢性病與后代患有CHD風(fēng)險相關(guān)，如糖尿病，高血壓，CHD，貧血，結(jié)締組織疾病，癲癇和情緒障礙與后代任何形式CHD的高發(fā)病率顯著相關(guān)。同時，調(diào)查了人群歸因于CHD的風(fēng)險，表明最高的人群歸因風(fēng)險是貧血（2.17%），其次是2型糖尿?。?.45%）和高血壓（0.71%）[11]。類似的結(jié)果由Liu等[12]報道。貧血是一種復(fù)雜的疾病，可能與許多因素有關(guān)，應(yīng)該仔細(xì)分析以確定CHD風(fēng)險的潛在原因和混雜因素的可能性，如多種維生素和葉酸補(bǔ)充劑或營養(yǎng)不良。與CHD相關(guān)的另一個風(fēng)險因素是妊娠早期的母親精神壓力（OR=2.48～3.93），這個結(jié)果是兩個基于醫(yī)院的病例對照研究得出的[13,14]。本研究亦有此結(jié)論。雖然產(chǎn)婦壓力導(dǎo)致冠心病的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，但我們強(qiáng)烈建議加強(qiáng)對孕婦的心理管理，特別是在懷孕初期。本研究中發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性流產(chǎn)與CHD風(fēng)險有關(guān)。自發(fā)流產(chǎn)的增加常由先天性畸形引起的。根據(jù)目前的知識無法推斷出二者因果關(guān)系，我們只是觀察到流產(chǎn)是嬰兒出生時CHD的預(yù)測因子，或與法洛四聯(lián)癥風(fēng)險增加有關(guān)[14,15]。無論如何，這些研究結(jié)果表明應(yīng)該加強(qiáng)對有流產(chǎn)史的婦女的產(chǎn)科保健和咨詢管理，以減少冠心病的發(fā)病率。

許多研究[4,11,12]表明母體糖尿病與CHD風(fēng)險增加有關(guān)。但在本研究中沒有類似的發(fā)現(xiàn)?？赡苁怯捎谖覀冎行娜巳旱倪x擇偏倚造成的，因為許多患有糖尿病的孕婦被當(dāng)?shù)蒯t(yī)院轉(zhuǎn)診到我們的胎兒超聲心動圖中心，這些胎兒大多數(shù)是正常的，導(dǎo)致非隨機(jī)選擇的人群，并進(jìn)一步影響研究結(jié)果。

父親吸煙與先天性心血管缺陷之間的相關(guān)性已有報道。有研究顯示在托兒所的許多先天性缺陷中，煙草暴露組心血管系統(tǒng)異常的發(fā)生率顯著增加[16]。2011年，一項病例對照研究[17]表明受孕期間煙草暴露與新生兒期CHD風(fēng)險增加之間存在關(guān)聯(lián)，并且還表明劑量效應(yīng)，這需要通過大量人群來證實。不幸的是，我們的研究無法驗證這種劑量-效應(yīng)關(guān)系，盡管它確實表明父親吸煙是CHD的危險因素。與受孕期間煙草暴露相關(guān)的致畸性的潛在機(jī)制仍不清楚。一個可能的原因是尼古丁和一氧化碳對胎盤功能造成損害，導(dǎo)致胎兒缺氧[18,19]。

對于胎兒因素，我們發(fā)現(xiàn)多胎妊娠與胎兒CHD之間存在相關(guān)性。2016年，Panagiotopoulou等進(jìn)行了雙胞胎CHD的研究，結(jié)果表明單絨毛膜雙胎（OR=3.49，95%CI：1.57～7.77）是CHD的重要決定因素，獨立于母親年齡，分娩次數(shù)和后代性別[20]。在另一項研究中，與單胎相比，單絨毛膜雙胞胎患CHD風(fēng)險顯著增高。這些發(fā)現(xiàn)對醫(yī)師對于多胎妊娠孕婦進(jìn)行咨詢是很重要的[21]。

此外，我們根據(jù)妊娠周組進(jìn)行了敏感性分析，這是一個重要的混雜因素，表明胎兒CHD的風(fēng)險在妊娠周＜28周的參與者中高于超過28周者，主要是因為人群的選擇偏倚，或者部分是因為胎心檢查的最佳時間是18～24周。

本研究是大樣本量研究，且首次使用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)探索了與胎兒CHD相關(guān)的因素。該方法不僅顯示出與胎兒CHD明顯相關(guān)的因素，而且還呈現(xiàn)了對多因素協(xié)同作用因素的準(zhǔn)確估計，以彌補(bǔ)當(dāng)前研究的不足。但單本研究亦有一定的局限性，首先，數(shù)據(jù)主要來自于問卷，這意味著信息收集的準(zhǔn)確性是一個需要考慮的問題。本研究探討了胎兒CHD的相關(guān)因素，而不僅是活產(chǎn)兒，本研究的結(jié)局變量是通過胎兒超聲心動圖診斷的，并沒有逐一進(jìn)行出生后確診，但是基于我中心此前關(guān)于胎兒超聲心動圖與尸體解剖的對比研究，我中心胎兒超聲心動圖對于胎兒CHD的準(zhǔn)確性很高，完全吻合率在87%左右[22]。其次，這是一項橫斷面研究，僅顯示因子與胎兒CHD之間的相關(guān)性，而非因果關(guān)系。再次，我中心是胎兒心臟病的轉(zhuǎn)診中心，來我中心的一些患者是已知危險因素的孕婦或在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院發(fā)現(xiàn)患有CHD的胎兒，這可能導(dǎo)致人群的選擇偏倚。最后，本研究中未考慮遺傳因素與胎兒CHD之間的關(guān)系，只關(guān)注臨床特征?？紤]到上述因素，我們的研究結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀，可能不適用于所有患者和所有情況。

綜上所述，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)和參數(shù)估計表明，胎兒CHD直接相關(guān)因素包括自發(fā)流產(chǎn)史，孕早期上呼吸道感染，貧血和孕婦精神壓力，以及胞胎數(shù)和配偶吸煙。上述因素越多，胎兒冠心病的風(fēng)險越高。研究表明，應(yīng)加強(qiáng)對上述危險因素婦女的產(chǎn)科保健和產(chǎn)前咨詢的管理，以降低冠心病的發(fā)病率。