氫溴酸山莨菪堿注射液與氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性研究

李強

氫溴酸山莨菪堿注射液為抗膽堿能藥，兼具M 受體拮抗與非M 受體拮抗作用，臨床上廣泛應(yīng)用于中毒性休克、平滑肌痙攣等，療效顯著。氫溴酸山莨菪堿注射液的臨床給藥途徑為靜脈滴注、肌注或靜脈推注等［1-2］。靜脈用藥是風(fēng)險最高的給藥途徑之一，其溶媒選擇可能存在配伍禁忌或不良相互作用等風(fēng)險，按照不合理醫(yī)囑配制的靜脈用藥極大地增加了臨床用藥風(fēng)險［3］。有研究證實，配伍溶液pH＜5.9 時，誘發(fā)外周靜脈血管炎風(fēng)險為50%～100%［4］。葡萄糖注射液的臨床使用率較高，氫溴酸山莨菪堿注射液說明書中也建議與葡萄糖注射液配伍使用，但大量研究及臨床實踐均提示葡萄糖注射液與很多藥物之間存在配伍禁忌［5-6］。臨床上，氫溴酸山莨菪堿注射液可與氯化鈉、5%葡萄糖、10%葡萄糖、5%葡萄糖氯化鈉及10%葡萄糖氯化鈉注射液等溶媒配伍［7-8］，其中與氯化鈉注射液配伍使用率最高，但目前暫無二者配伍穩(wěn)定性的相關(guān)報道。本研究考察了氫溴酸山莨菪堿注射液與氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 材料

1.1 藥品與試劑

氫溴酸山莨菪堿注射液（成都第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H51021970，規(guī)格1ml∶10mg，批號210302）；氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H51021157，規(guī)格250ml∶2.25g）；氫溴酸山莨菪堿對照品（成都第一制藥有限公司，批號20901DZ，純度99.1%）；乙腈（色譜純，美國TEDIA 有限公司）；磷酸、磷酸二氫鉀（分析純，成都科隆化學(xué)試劑有限公司）。

1.2 儀器

LC-2030 高效液相色譜儀（日本島津公司）；Welch Ultimate AQ-C18色譜柱（4.6mm×250mm，5μm）；GWF-8JD 微粒分析儀（天津天河分析儀器有限公司）；YB-2 澄明度檢測儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；FE28 型pH 計（瑞士梅特勒-托利多公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

Welch Ultimate AQ-C18 色譜柱（4.6mm×250mm，5μm）；流動相為乙腈-30mmol/L KH2PO4（用磷酸調(diào)節(jié)pH 至6.0），比例為15∶85；檢測波長為220nm；柱溫為35℃；流速為1.0ml/min。

2.2 溶液制備

2.2.1 對照品溶液的制備

精密稱取氫溴酸山莨菪堿對照品20mg，加流動相溶解并定容至100ml，即得0.20mg/ml 的氫溴酸山莨菪堿對照品溶液。

2.2.2 專屬性試驗供試品溶液的制備

精密量取氫溴酸山莨菪堿注射液1ml，加入氯化鈉注射液稀釋并定容至250ml，即得供試品溶液。

2.2.3 穩(wěn)定性試驗供試品溶液的制備

按照表1 配制穩(wěn)定性試驗所用供試品溶液。其中，性狀和不溶性微粒檢測用配伍溶液在百級層流罩下配制。

表1 穩(wěn)定性試驗供試品溶液配制表

2.3 專屬性試驗

精密量取流動相、氯化鈉注射液、“2.2.1”項下對照品溶液各20μl，精密量取“2.2.2”項下供試品溶液100μl 注入液相色譜儀，按“2.1”項下色譜條件進行測定。結(jié)果表明，流動相、氯化鈉注射液對氫溴酸山莨菪堿的檢測無干擾，該方法專屬性良好，色譜圖見圖1。

圖1 流動相（A）、對照品（B）、氯化鈉注射液（C）和樣品（D）的HPLC 圖

2.4 精密度試驗

精密量取“2.2.2”項下供試品溶液100μl，連續(xù)進樣6 次。測得氫溴酸山莨菪堿峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為0.06%。

2.5 配伍溶液穩(wěn)定性考察

精密吸取“2.2.3”項下的供試品溶液。其中，P001、P002 分別于0、2、4、6、8、24、30h 取樣，P003 分別于0、2、4、6、8h 取樣，檢測待測樣品的性狀、pH、可見異物、不溶性微粒、總雜質(zhì)和氫溴酸山莨菪堿含量。結(jié)果見表2、表3 和表4。

表4 P003 配伍溶液穩(wěn)定性考察結(jié)果統(tǒng)計表

P001 模擬了最高濃度的泵注溶液，即20mg氫溴酸山莨菪堿與3ml 氯化鈉注射液配伍。由表2可知，該配伍溶液在30h 內(nèi)，性狀無異常，未出現(xiàn)氣泡、沉淀和顏色變化；pH 在4.61～5.27 范圍內(nèi)波動，RSD 為4.73%，與氫溴酸山莨菪堿注射液使用pH 范圍（3.5～5.5）一致；2020 年版《中國藥典》的氫溴酸山莨菪堿注射液標(biāo)準(zhǔn)和不溶性微粒測定法中規(guī)定，不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)為每50ml 中含10μm 及以上的微粒數(shù)不得過6000 粒、含25μm 及以上的微粒數(shù)不得過600 粒，P001 的不溶性微粒含量在合格范圍內(nèi)波動；含量（理論值為4.00mg/ml）穩(wěn)定。該結(jié)果表明P001 溶液在30h 內(nèi)理化性質(zhì)穩(wěn)定，山莨菪堿無明顯降解。

表2 P001 配伍溶液穩(wěn)定性考察結(jié)果

P002 模擬了最低濃度的泵注溶液，即40mg氫溴酸山莨菪堿與46ml 氯化鈉注射液配伍。由表3 可知，該配伍溶液在30h 內(nèi)，性狀無異常，未出現(xiàn)氣泡、沉淀和顏色變化；pH 在5.20～5.50 范圍內(nèi)波動，RSD 為2.48%，與氫溴酸山莨菪堿注射液使用pH 范圍（3.5～5.5）一致；不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)與P001 相同，P002 的不溶性微粒含量在合格范圍內(nèi)波動；含量（理論值為0.80mg/ml）穩(wěn)定。該結(jié)果表明P002 溶液在30h 內(nèi)理化性質(zhì)穩(wěn)定，山莨菪堿無明顯降解。

表3 P002 配伍溶液穩(wěn)定性考察結(jié)果

P003 模擬了最高濃度的靜脈滴注溶液，即10mg 氫溴酸山莨菪堿與250ml 氯化鈉注射液配伍。由表4 可知，配伍溶液在8h 內(nèi)，性狀無異常，未出現(xiàn)氣泡、沉淀和顏色變化；pH 在5.72～5.88 范圍內(nèi)波動，RSD＜5.0%，與氫溴酸山莨菪堿注射液使用pH 范圍（3.5～5.5）接近；不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)為每1ml 中含10μm 及以上的微粒數(shù)不得過25 粒，含25μm 及以上的微粒數(shù)不得過3 粒，P003 的不溶性微粒含量在合格范圍內(nèi)波動；含量（理論值為0.04mg/ml）很穩(wěn)定。該結(jié)果表明P003 溶液在8h內(nèi)理化性質(zhì)穩(wěn)定，山莨菪堿無明顯降解。

3 討論

氫溴酸山莨菪堿注射液處方工藝穩(wěn)定，且工藝輔料僅有pH 調(diào)節(jié)劑，因此本研究只選擇1 批樣品進行實驗。本研究中的氫溴酸山莨菪堿注射液與氯化鈉注射液配伍溶液在30h 內(nèi)穩(wěn)定性良好，表明在0.04～4.0mg/ml 濃度范圍內(nèi)，氫溴酸山莨菪堿注射液與氯化鈉注射液可配伍使用。其中，在考察20mg 氫溴酸山莨菪堿與3ml 氯化鈉注射液配伍溶液的穩(wěn)定性時，30h 后該溶液不溶性微粒略高，但仍遠(yuǎn)低于2020 年版《中國藥典》中不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)的限度要求，即每1ml 中含10μm 及以上的微粒數(shù)不得過25 粒，含25μm 及以上的微粒數(shù)不得過3粒。該配伍常用于臨床泵注，給藥時間為24h，推測用藥時其不溶性微粒始終處于較低水平，安全性較高。

中藥注射劑與臨床常用溶媒或注射劑配伍的靜脈滴注用溶液的穩(wěn)定性不僅影響藥物療效，還可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生［9］。本研究以性狀、pH、顏色變化、成份含量等為指標(biāo)，結(jié)合易引發(fā)不良反應(yīng)的安全性指標(biāo)不溶性微粒，全面考察了氫溴酸山莨菪堿注射液與氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性，結(jié)果表明二者配伍使用的穩(wěn)定性和安全性均較高，值得臨床推廣使用。