2021 國際共識推薦：兒童NMDA 受體抗體腦炎的治療

翻譯：張童童，審核：葛許華

NMDA 受體抗體腦炎（NMDA receptor antibody encephalitis，NMDARE）是最常見的自身免疫性腦炎之一，特征是可識別的神經(jīng)和精神病學癥狀以及NMDA 受體抗體陽性［1-2］。NMDARE 最容易影響兒童和青少年，尤其是女性。急性期病情嚴重，死亡率約為5%，約15%的患者可能復發(fā)。NMDARE 的神經(jīng)心理學和精神病學后遺癥相對常見，但醫(yī)生給出的最終評估結果通常是有所改善［2-3］。

已證明免疫治療可改善NMDARE 的預后［2，4-6］，尤其是早期給藥［2，4，6-7］。而且，免疫治療可降低復發(fā)風險［2，8-9］。然而，NMDARE 的治療機制仍未完全闡明，治療策略尚不統(tǒng)一，尤其是關于二線免疫治療和長期免疫治療［10-11］。事實上，雖然已發(fā)表了一些相關綜述［12-18］，但缺乏隨機對照試驗或NMDARE 治療的共識性指南。

在自身免疫性腦炎聯(lián)盟的幫助下，就兒童NMDARE 的治療達成了共識推薦。該共識實用且具有全球性，可為NMDARE 的治療提供實用的決策支持工具。

值得注意的是，鑒于證據(jù)有限，本共識僅作為推薦而非準則。本共識側重于免疫治療和一定程度的對癥治療，但在兒童NMDARE 的管理中仍有許多懸而未決的問題。例如，圍繞急性期后NMDARE 患兒的診斷和康復的教育就不在本共識范圍內。

1 方法

1.1 建立專家組

指導委員會精心選出27 位來自世界各地的專家組成專家小組：①臨床和/或研究兒童NMDARE的專家（通常是兒童神經(jīng)科或風濕科醫(yī)生）。基于對共識推薦發(fā)布前進行的系統(tǒng)性回顧分析，或被國家兒童神經(jīng)病學會提名，這些專家被認定為該領域的主要臨床研究人員。② 曾發(fā)表過兒童自身免疫性腦炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域相關文獻。③致力于完成2-step Delphi 研究（每步約45min）［19-20］，并參加2h 線上面對面會議以達成共識。27 位專家組成如下：兒童神經(jīng)科醫(yī)生（n=23）或兒童風濕科醫(yī)生（n=4），北美洲專家（n=9）、南美洲專家（n=1）、歐洲專家（n=9）、亞洲專家（n=6）、大洋洲專家（n=1）和非洲專家（n=1）。此外，邀請患者代表（父母，n=2）、自身免疫性腦炎聯(lián)盟成員（n=1）和成人NMADRE 神經(jīng)病學專家（n=2）在后期提供意見。

1.2 Delphi 方法

采用2-step Delphi 方法形成相關陳述的過程，類似于歐盟［21］抗風濕病研究使用的方法。在第一次使用Delphi 問卷調查之前，與專家小組在線共享了一份文件（2020 年1 月），其中包含Delphi 聲明中使用的兒童NMDARE（疾病嚴重程度、未能改善和復發(fā)）的關鍵定義。采用修訂版改良Rankin 量表［22］，使其更適用于兒童。

第一張Delphi調查表（Delphi 1，附錄1，links.lww.com/NXI/A530）包括關于兒童NMDARE治療的關鍵聲明，該調查表是根據(jù)指導委員會的臨床實踐和現(xiàn)有文獻創(chuàng)建的，并于2020 年2 月使用基于網(wǎng)絡調查工具（SurveyMonkey.com）發(fā)給專家小組。專家小組成員根據(jù)5-point Likert 量表（非常同意/同意/中立/ 反對/ 非常反對）對Delphi 1 調查表的每項陳述進行表決，并酌情發(fā)表評論。共識是指至少75%的參與者達成的協(xié)議（即≥75% 同意/ 非常同意或≥75% 反對/ 非常反對）。

27 位專家中，有26 位完成了Delphi 1 調查表。然后，根據(jù)專家小組的反饋和評論對聲明進行了修改，并且將達成共識的聲明整理到第二張Delphi文件（Delphi 2）中。在Delphi 2 調查表中，增加了持續(xù)時長（即NMDARE 治療中免疫治療的總持續(xù)時間或治療升級的時間），并計算了中位數(shù)、四分位間距（IQR）和范圍。與2 位成人NMDARE神經(jīng)病學專家、1 位自身免疫性腦炎聯(lián)盟成員和2位患者代表共享Delphi 2 聲明，以供進一步統(tǒng)計。Delphi 2 由27 位專家中的26 位于2020 年5 月通過在線調查完成（附錄1，links.lww.com/NXI/A530），并形成了最終推薦草案。

1.3 面對面會議

推薦草案是在2020 年11 月3 日通過zoom 平臺舉行的2h 在線共識會議中提出的，與會者包括來自世界各地的26 名專家小組成員。每條推薦都是通過sli.do 平臺投票選出。對推薦中使用的定義和藥物治療方案也進行了投票，以達成共識。和之前一樣，共識是指至少75%的參與者達成的協(xié)議。

由于會議期間的網(wǎng)絡連接問題，投票人數(shù)（22～26 名專家小組成員）各不相同。達成共識的聲明經(jīng)整理后呈現(xiàn)出來。

1.4 數(shù)據(jù)可用性

附錄1（links.lww.com/NXI/A530）中提供了用于創(chuàng)建基于共識的兒童NMDARE 治療推薦的Delphi 調查表。

2 結果

附錄1（links.lww.com/NXI/A530）提供了Delphi 1 和Delphi 2 調查表和答案。表1～表4 和圖1 中僅列出了在最終的面對面會議上達成共識的最終推薦。表1 列出了兒童NMDARE 中的關鍵定義（疾病嚴重程度、未能改善和復發(fā)），這得到了共識的支持。此外，還幫助在NMDARE 治療方面經(jīng)驗不足的臨床醫(yī)生，制定了最佳、平均和最差應答的定義（表5）。表2 和表3 顯示了兒童NMDARE的治療推薦，并細分為一般治療原則（表2“2.1”）、初發(fā)腦炎的治療包括一線免疫治療、二線免疫治療和維持免疫治療（表2“2.2～2.4”）、初發(fā)時的免疫治療總時長（表2“2.5”）、復發(fā)治療（表3“3.1”）、由單純皰疹病毒性腦炎（HSE）繼發(fā)NMDARE 的治療（表3“3.2”）、對癥治療（表3“3.3”）和腫瘤學檢查（表3“3.4”）。表4 顯示了免疫治療方案和劑量的推薦［23-25］。圖1 為治療途徑提供指導。

表1 兒童NMDARE 治療的共識性推薦中使用的定義

表2 兒童初發(fā)NMDARE 治療的共識推薦：一般原則（2.1）、一線免疫治療（2.2）、二線免疫治療（2.3）、維持免疫抑制（2.4）和免疫治療總時長（2.5）

續(xù)表

表3 兒童NMDARE 治療的共識推薦：NMDARE 復發(fā)（3.1）、HSE 繼發(fā)NMDARE（3.2）、對癥治療（3.3）和腫瘤學研究（3.4）

續(xù)表

表4 兒童NMDARE 的治療方案和劑量（95%同意，22 票-最終面對面協(xié)議）

續(xù)表

表5 免疫應答的定義

圖1 兒童初發(fā)NMDARE 治療的國際共識推薦

3 討論

NMDARE 治療的證據(jù)僅限于回顧性研究和一些前瞻性描述性研究。此前，沒有提出過基于共識的治療指南。因此，本推薦旨在利用一個由臨床和基礎的兒科神經(jīng)學家和風濕病學家組成的國際小組的專業(yè)知識，為兒童NMDARE 的治療制定國際共識性的推薦。愿景是擁有一種適用于所有醫(yī)療環(huán)境的國際方法。因此，專家小組包括來自世界各地的代表。希望這份文件對治療自身免疫性腦炎經(jīng)驗不足的臨床醫(yī)生有用。因此，盡可能采用了一種實用且詳細的方法，包括未能響應的定義和治療升級的時間。事實上，盡管兒童NMDARE 的管理最好由一個具有NMDARE 多學科專業(yè)知識的中心的兒科神經(jīng)病學團隊來指導，但這并不總是可行的，尤其是在疾病的急性期。

本推薦從一般治療原則開始，強調早期診斷和與家屬仔細溝通的重要性（表2“2.1”）。提高精神科醫(yī)生、急診科醫(yī)生以及神經(jīng)科醫(yī)生對這種疾病認識的重要性。并且，兒童的診斷標準［26］及改進［27］，以及獨特的臨床特征［12，28-29］，有助于快速診斷。同樣，家屬需要了解預期的或潛在的疾病演變、治療的可能性以及通常漫長而艱巨的病程。了解疾病的時間線和恢復速度是這種疾病的最大挑戰(zhàn)之一，臨床醫(yī)生和家屬必須認識到，典型的病程在最初幾周內幾乎沒有變化（或更糟），在接下來的幾個月里改善緩慢，并且改善可能會持續(xù)到第2 年。

關于一線免疫治療（表2“2.2”），一致認為皮質類固醇激素是治療兒童NMDARE 的首選藥物。盡管大劑量口服皮質類固醇激素是一種很好的替代方案，尤其是在靜脈注射存在問題時，但靜脈注射（即IVMP）優(yōu)先于口服（即OP）。在高收入國家，TPE 和/或IVIg 經(jīng)常與皮質類固醇激素聯(lián)合使用［30］。雖然有些醫(yī)生會在使用皮質類固醇激素的同時使用TPE 或IVIg，但有些醫(yī)生會依次使用，更嚴重的患者經(jīng)常需要更積極的聯(lián)合治療或快速升級治療。推薦TPE 用于重癥患者，盡管與IVIg 相比，TPE 可能引起更嚴重的并發(fā)癥（如中心靜脈導管感染）［31-32］。雖然證據(jù)較少，但更推薦使用TPE而不是免疫吸附治療［33-34］。一般來說，在疾病的前幾個月繼續(xù)使用皮質類固醇激素，最好是注射或口服或口服減量。根據(jù)疾病的嚴重程度和可用性，更長或重復的IVIg 療程可能持續(xù)3～6 個月。在資源有限的情況下，可每月口服DEX 或IVMP，甚至給予促腎上腺皮質激素（ACTH）沖擊治療，持續(xù)3～6 個月。

對于在開始2種或更多一線治療后約2 周未能改善（定義見表1）的患者，推薦二線治療優(yōu)于進一步的一線治療。推薦二線治療，尤其是重癥患者，目前RTX 普遍優(yōu)于CYC（表2“2.3”）。RTX 給藥方案同樣被接受（表4），因為沒有數(shù)據(jù)支持一種方案優(yōu)于另一種方案。有證據(jù)表明，使用二線免疫治療可改善一線治療后未能改善的患者的預后［2］，并且二線治療可降低復發(fā)風險［8-9，13］。此外，與晚期治療相比，早期使用RTX 似乎更有利［7］。

二線免疫治療的使用在全球范圍內仍然不盡相同，在一些國家的使用頻率要低得多。例如，RTX在中國人群中的使用率為0%～5.5%［35-37］，在印度的使用率（0%～61%）則更為多變［38-40］，這表明已發(fā)表文獻中描述的結果可能受到轉診偏倚、發(fā)表偏倚或民族易感性的影響，從而導致更糟糕的結果［41］。專家組內使用二線免疫治療的具體方法各不相同，一些臨床醫(yī)生支持給所有NMDARE 患者使用RTX，其他醫(yī)生則是給病情嚴重或未能改善的患者使用托珠單抗（表1）。共識的意見為，并非所有患者都需要二線治療，只有重癥患者和未能改善的患者才需要二線治療。

在第一次二線治療后決定治療升級的時機是最大的挑戰(zhàn)之一。共識認為，在開始第一次二線免疫治療后1～3 個月內（一般＞6 周）未能改善的患者，如果先使用RTX，可以考慮另一種二線治療，如CYC。

對于RTX 治療失敗的患者，通常推薦使用CYC 作為升級藥物，但是專家小組的一些成員對托珠單抗作為替代升級治療的興趣越來越大，因為他們認為托珠單抗的安全性更佳［42-44］。文獻中報道了其他升級治療，如靜脈注射/鞘內注射甲氨蝶呤、皮質類固醇激素和皮下注射/靜脈注射硼替佐米。這些證據(jù)比較有限，但可以根據(jù)當?shù)刂委熤行牡膶I(yè)知識使用［41，43-57］。

重癥且未能改善患者的治療仍然是一個重大挑戰(zhàn)。據(jù)了解，NMDARE 的癥狀可能需要數(shù)周或數(shù)月才能改善，臨床醫(yī)生需要平衡重癥風險和治療不良反應的風險［2，7］。事實上，急性播散性腦脊髓炎的治療通常會在數(shù)天內迅速改善，與急性播散性腦脊髓炎不同，在NMDARE 的改善是緩慢的且在急性期后會持續(xù)≥24 個月［2］。因此，等待治療產(chǎn)生效果，包括其聯(lián)合作用，對于避免倉促做出（進一步的）治療決定很重要。一般來說，二線藥物（如RTX或CYC）的療效應在給藥后1～3 個月再進行判斷，廣泛接受的指南時間是6 周。決定升級的時機非常具有挑戰(zhàn)性，并受疾病的嚴重程度、年齡、風險效益比、治療中心的經(jīng)驗和治療可行性的影響?？傮w而言，對于重癥監(jiān)護室的患者來說，可能存在多種其他的風險因素［7］，提前升級似乎是合理的。專家小組關于使用RTX 或托珠單抗治療獲益的報道表明，對于繼續(xù)有嚴重損傷的患者，進一步的免疫治療是合理的，盡管在病程后續(xù)的治療中，獲益可能會逐漸減少。

對于治療后1 年或更長時間仍未能改善的患者，有時很難確定持續(xù)性炎癥的殘余后遺癥。在這種情況下，復查腦脊液持續(xù)性神經(jīng)炎癥標志物［如持續(xù)性細胞增多、鞘內寡克隆帶、免疫球蛋白G（IgG）指數(shù)升高或腦脊液新蝶呤（neopterin）］［58］可能有助于做出決策，并重新考慮經(jīng)驗性再治療和免疫治療的風險與受益（注射皮質類固醇激素3 個月、每月IVIg、RTX 再誘導或托珠單抗）。與血清抗體相比，腦脊液NMDAR 抗體滴度似乎與病程的相關性更好［59-60］，但在個別患者中，滴度和臨床病程之間并沒有很強的相關性，而且抗體在恢復后可以持續(xù)很長時間［60］。NMDARE 的所有管理階段對經(jīng)驗豐富的醫(yī)生來說也可能具有挑戰(zhàn)性，在處理未能改善的重癥患者時尤其如此；治療中應聽取另外的意見，以幫助臨床醫(yī)生作出進一步的治療決定。一些組織可能有助于與專家建立聯(lián)系，如自身免疫性腦炎聯(lián)盟（aealliance.org/）、腦炎協(xié)會（encephalitis.info/）和NMDA 受體抗體腦炎基金會（antinmdafoundation.org/）。

專家小組一致認為，除病情較重或長期受損和住院的患者外，一般不需要在發(fā)病后6 個月內維持免疫抑制治療（表2“2.4”）。事實上，文獻數(shù)據(jù)表明，應優(yōu)先進行早期和充分的治療，包括在適當?shù)臅r候盡早使用二線治療［2］，而不是長期維持免疫抑制治療。此外，NMDARE 相對較低的復發(fā)率與其他疾病（如視神經(jīng)脊髓炎）的復發(fā)率形成鮮明對比，推薦視神經(jīng)脊髓炎的治療從初發(fā)時就進行免疫抑制。當使用免疫抑制劑超過6 個月時，通常首選RTX 重新給藥，或者使用MMF［9］，且?guī)缀鯖]有證據(jù)表明二者優(yōu)于其他藥物。關于RTX 的重新給藥，考慮到B 細胞再增殖時間存在個體差異，大多數(shù)專家推薦在CD19 細胞再增殖時重新給藥。另一種方法是每隔6 個月重新服用RTX，在成人視神經(jīng)脊髓炎患者中有類似的方法。關于重新給藥的劑量和頻率沒有達成共識，一些專家使用相同的劑量/方案用于誘導，其他專家則是使用較低劑量（表4）。關于MMF，鑒于其起效緩慢，最初應在開始治療后的3～6 個月內與其他免疫治療（即口服皮質類固醇激素）同時使用。其他維持給藥，如口服硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，有時用于維持免疫抑制，由于經(jīng)驗不足，專家小組無法達成一致意見。在資源匱乏的國家，專家小組還同意如果無法獲得RTX 和MMF，延長一線治療（IVMP、DEX 或IVIg）可作為維持（＞6個月）免疫治療的替代形式。

對于復發(fā)性疾病患者，一致認為需要采取更積極和更長期的治療方法（表3“3.1”），二線治療和維持治療（RTX 或麥考酚酯）的需求更高，整體免疫治療持續(xù)時間更長。事實上，本推薦給出了初發(fā)的兒童NMDARE 免疫治療總持續(xù)時間的中位值，最佳應答約為3 個月（IQR 3～6 個月），平均應答為9 個月（IQR 6～12 個月），最差應答為18 個月（IQR 12～24 個月）（表2“2.5”），對于復發(fā)患者，根據(jù)患者的嚴重程度和治療管理方式不同（表3“3.1”），為12～24 個月。在此，對“最佳”“平均”“最差”的定義取決于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗，表5 提供了一些指導。

雖然不是本推薦的重點，但專家小組承認，感染風險緩解策略是確?；颊咴诮邮苊庖咧委煏r安全的關鍵，尤其是密切監(jiān)測感染并遵守醫(yī)院感染控制協(xié)議以防止院內獲得性感染。在選擇長期服用大劑量皮質類固醇激素、多種二線或升級免疫治療的患者中，可能需要針對肺孢子蟲病給予甲氧芐啶-磺胺甲唑預防性治療。對于IgG 水平低和反復感染（盡管使用了預防性抗生素）的患者，可能需要補充免疫球蛋白。

對于HSE 后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復發(fā)的患者（表3“3.2”），應及時給予阿昔洛韋直至排除HSE 復發(fā)，同時對潛在的自身免疫疾病保持高度警惕。專家小組一致認為，如果在HSE 后確診自身免疫性腦炎，則應以類似于特發(fā)性/單純性NMDARE 的方式使用免疫治療。

專家小組認為，盡管免疫治療是治療潛在疾病的首選方法，但對癥治療（如抗癲癇藥物）同樣重要（表3“3.3”）。然而，對癥治療可能具有挑戰(zhàn)性并且需要多學科專業(yè)知識。如推薦中所述，各方就對治療行為異常和運動障礙有用的首選藥物達成了共識（藥物完整清單詳見附錄1，links.lww.com/NXI/A530）。還提醒注意，在兒童NMDARE 治療中使用抗精神病藥物可能會加重運動障礙或誘發(fā)抗精神病藥惡性綜合征。

雖然副腫瘤病因在青春期前的兒童和男孩中很少見［2，9］，但是所有患有NMDARE 的兒童都必須進行卵巢畸胎瘤（以及小于5 歲兒童的神經(jīng)嵴腫瘤）的腫瘤篩查，并應盡早進行，在入院后的第1 天到幾周內完成（表3“3.4”）。腹部和骨盆的超聲或MRI 和胸部的CT 或MRI 是推薦的成像方式，與當?shù)啬[瘤學家和放射科醫(yī)生的合作將有助于指導其他研究（如PET 掃描），以優(yōu)化重癥或未能改善的患者的診斷率。盡管預后也取決于腫瘤的類型，但及時發(fā)現(xiàn)腫瘤并將其切除可能會顯著改善預后［2］。專家小組就所有患者（包括基線患者和未能改善或復發(fā)的患者）應進行腫瘤篩查達成了一致意見，特別關注青春期后的女性，應大力開展卵巢畸胎瘤篩查和卵巢畸胎瘤縱向監(jiān)測。

雖然不是這份共識文件的主要目的，但專家小組認為，在NMDARE 急性期之后進行充分的康復是至關重要的，并且可能會有所改善。強烈支持在一個熟悉獲得性腦損傷（如腦炎或外傷性腦損傷）的年輕人康復中心提供康復服務的必要性，并認為改善可能會持續(xù)長達24 個月?？祻屯ǔ０P注NMDARE 后的認知和行為問題（包括執(zhí)行功能障礙和勞累）。

鑒于該疾病相對罕見，任何治療兒童NMDARE的推薦或指南都不可避免地基于有限的證據(jù)。因此，本文件應作為推薦用于提供指導而非絕對規(guī)則?；颊咚鶓玫降闹委煟鼞摶谄渲髦吾t(yī)生的決定。此外，通過匯集來自不同背景的國際專家的意見，本推薦突出了這種疾病管理的異質性。這些差異激發(fā)了討論和反思，兒童NMDARE 治療的大多數(shù)方面仍具有共識。盡管專家們具有廣博的專業(yè)知識背景，但這些意見仍然容易受到質疑。

盡管有這些限制，我們還是致力于制定一個基于國際共識的推薦，旨在支持臨床醫(yī)生治療兒童NMDARE，并為所有醫(yī)療機構提供專業(yè)的國際通用的方法。借助最近發(fā)布的診斷標準［26-27］，目前的治療推薦可能有助于采用更系統(tǒng)的方法，從而在國際上產(chǎn)生更多可比性數(shù)據(jù)，這可能會產(chǎn)生更高質量的證據(jù)。盡管如此，仍存在一些尚未解決的重大問題，這應作為未來研究的重點。