阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血液學(xué)參數(shù)變化及其與并發(fā)缺血性腦卒中的關(guān)系

呂秀娟 ，申潔超 ，李冰 ，馬芹穎 ，王銘維 ，4，王彥永 ，4

1河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊 050000；2首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院河北醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)電生理科；4河北省腦老化與認(rèn)知科學(xué)實(shí)驗(yàn)室

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種最常見的睡眠障礙，表現(xiàn)為睡眠時(shí)反復(fù)上氣道塌陷、阻塞引起的呼吸暫停和通氣不足，伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，夜間頻繁發(fā)生血氧飽和度下降，白天嗜睡等。慢性間歇性缺氧（CIH）被認(rèn)為是OSAHS的主要病理生理機(jī)制[1]。CIH導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激，表達(dá)多種炎癥因子[2]，長期炎癥反應(yīng)會(huì)對內(nèi)皮功能造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。既往研究證實(shí)，OSAHS是心腦血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4]。CIH是導(dǎo)致血小板活化的主要原因，活化的血小板表現(xiàn)為表面積增加、表面受體表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致血小板黏附、聚集增強(qiáng)，與白細(xì)胞的黏附也增強(qiáng)，促進(jìn)血栓形成。持續(xù)的血小板活化可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，可能引發(fā)嚴(yán)重的心腦血管意外[5]。平均血小板體積（MPV）是反映血小板大小的指標(biāo)，其中大血小板含有更多的纖維蛋白原受體及血栓素A2等，聚集更快、更強(qiáng)[6]。MPV被認(rèn)為是反映血小板活化的簡單、有效的指標(biāo)，并且與心血管事件不良結(jié)局有很強(qiáng)的相關(guān)性[5]。血小板分布寬度（PDW）反映血小板大小變異性，是另一個(gè)評價(jià)血小板活化的重要指標(biāo)，被認(rèn)為與機(jī)體缺氧程度相關(guān)[7]，與心腦血管發(fā)病率及病死率增加也有關(guān)[8-9]。本研究觀察了OSAHS患者的血液學(xué)參數(shù)變化，并分析其與患者并發(fā)缺血性卒中的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月—2020年12月入院治療的神經(jīng)內(nèi)科患者進(jìn)入研究。共納入237例存在不同程度打鼾與日間嗜睡的患者，均行便攜睡眠呼吸監(jiān)測，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）對其進(jìn)行分組，AHI＜5次/小時(shí)為對照組（40例）、AHI 5～＜15次/小時(shí)為輕度組（62例）、AHI 15～＜30次/小時(shí)為中度組（65例）、AHI≥30次/小時(shí)為重度組（69例）。排除中樞型睡眠呼吸暫?；颊呋蛟\斷OSAHS明確后行持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療者，最近1個(gè)月有抗血小板聚集、抗凝藥物、水楊酸類藥物服用史的患者，合并慢性肝臟或腎臟疾病、血液系統(tǒng)疾病的患者。收集患者的身高、體質(zhì)量、年齡、性別、吸煙史、既往缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）史等資料。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。對照組、輕度組、中度組、重度組LDL水平分別為（2.90±1.03）、（2.95 ±0.75）、（2.95 ±0.94）、（3.04 ±0.78）mmol/L，P均＞0.05。各組性別、年齡、BMI、吸煙史、卒中及TIA史、同型半胱氨酸（HCY）、血脂指標(biāo)比較見表1、表2。輕度組、中度組、重度組TC水平高于對照組，重度組BMI高于對照組（P均＜0.05）。

表1 各組性別、吸煙史、卒中及TIA史資料比較[例（%）]

表2 各組年齡、BMI、HCY、TC、TDL、TG比較[M（IQR）]

1.2 睡眠呼吸指標(biāo)監(jiān)測 所有患者使用便攜式睡眠呼吸監(jiān)測儀進(jìn)行夜間睡眠監(jiān)測，要求夜間有效睡眠時(shí)間＞6 h，記錄AHI、夜間平均血氧飽和度（Mean SpO2）、夜間最低血氧飽和度（Min SpO2）。呼吸暫停定義為睡眠中口鼻氣流停止＞10 s，低通氣指在睡眠過程中呼吸氣流強(qiáng)度較基礎(chǔ)水平下降＞30%，且伴有血氧飽和度下降3%或覺醒。

1.3 血液學(xué)參數(shù)檢測 所有患者均于晨6：00～8：00空腹抽取肘靜脈血，采用全血細(xì)胞自動(dòng)分析儀檢測RBC、Hb、紅細(xì)胞容積（Hct）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、PLT、MPV、PDW。

1.4 分析方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（IQR）表示，采用U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Speraman相關(guān)分析法進(jìn)行相關(guān)性分析。采用Logistic回歸分析法分析OSAHS患者并發(fā)缺血性卒中的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組睡眠呼吸指標(biāo)及血液學(xué)參數(shù)比較 中度組、重度組RBC高于對照組，中度組RBC高于輕度組，中度組Hb高于輕度組和對照組（P均＜0.05）。重度組Mean SpO2低于對照組、輕度組、中度組，輕、中、重度組Min SpO2低于對照組，重度組Min SpO2低于輕、中度組（P均＜0.05）。見表3～表5。

表3 各組PLT、RDW、MPV、PDW比較[M（IQR）]

2.2 血液學(xué)參數(shù)與睡眠呼吸指標(biāo)的相關(guān)性 所有患者RBC、Hb、Hct與AHI呈正相關(guān)（r分別為0.179、0.161、0.151，P均＜0.05），PLT與Min SpO2呈負(fù)相關(guān)（r=-0.174，P＜0.05）。重度組PLT與Min SpO2呈負(fù)相關(guān)、而MPV與 Min SpO2呈正相關(guān)（r分別為-0.346、0.411，P均＜0.05）。

表4 各組RBC、Hct、Hb比較（±s）

表4 各組RBC、Hct、Hb比較（±s）

注：與對照組相比，*P＜0.05；與輕度組相比，#P＜0.05。

組別對照組輕度組中度組重度組Hb（g/L）139.0±14.3 140.1±16.0 146.0±13.4*#144.0±14.4 n 40 62 65 69 RBC（×1012/L）4.49±0.51 4.57±0.50 4.79±0.47*#4.71±0.50*Hct（L/L）0.42±0.04 0.43±0.05 0.44±0.04 0.43±0.04

表5 各組AHI、Mean SpO2、Min SpO2比較[M（IQR）]

2.3 OSAHS患者并發(fā)缺血性腦卒中影響因素分析結(jié)果 年齡（OR1.031，95%CI1.009～ 1.054）、性別（OR2.345，95%CI1.260 ～ 4.365）、TC（OR1.297，95%CI1.119 ～ 1.504）、AHI（OR1.017，95%CI1.002～1.033）是OSAHS患者并發(fā)腦卒中的影響因素，P均＜0.05。

3 討論

OSAHS是一種嚴(yán)重危害健康的疾病，可導(dǎo)致高血壓、糖尿病、心肌梗死、腦卒中等多種疾病。OSAHS患者的心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，但具體機(jī)制仍不明確。目前有研究認(rèn)為，OSAHS患者的血液系統(tǒng)及凝血功能改變可能參與了心腦血管疾病的發(fā)生[10]，其中，血細(xì)胞功能改變可能與OSAHS患者心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[11]。因此，本研究觀察了OSAHS患者血液學(xué)參數(shù)變化，并分析其與OSAHS并發(fā)缺血性卒中的關(guān)系。

目前研究認(rèn)為，RBC、Hb、HCT等紅細(xì)胞參數(shù)改變與心血管并發(fā)癥有關(guān)。有研究表明，OSAHS患者RDW水平增加且RDW與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)[7，12-14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS患者CPAP治療6、12個(gè)月后RDW逐漸降低。但也有學(xué)者研究顯示，OSAHS組RDW與單純鼾癥組相比無顯著差異[15]。本研究結(jié)果顯示，中度組和重度組RBC高于對照組，中度組RBC高于輕度組，中度組Hb高于對照組、輕度組，且所有患者RBC、Hb、Hct與AHI呈正相關(guān)，可能是由于CIH導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生增加，使得紅細(xì)胞增多，增加紅細(xì)胞攜氧能力，是機(jī)體應(yīng)對慢性缺氧的一種應(yīng)答機(jī)制。本研究結(jié)果顯示，OSAHS患者的RDW與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且與OSAHS嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。關(guān)于RDW的研究結(jié)果仍存在爭議，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

血小板參數(shù)被認(rèn)為是OSAHS患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的生物標(biāo)志物。不同嚴(yán)重程度的OSAHS患者M(jìn)PV升高，則其心血管疾病發(fā)病率升高[16]。OSAHS患者存在血小板活化，促進(jìn)血小板凝集，可能與患者血栓形成及并發(fā)心腦血管疾病有關(guān)。血小板活化相關(guān)指標(biāo)有可能成為心腦血管疾病的生物學(xué)標(biāo)志物。多項(xiàng)研究表明，OSAHS患者的MPV較對照組顯著增加[12，17]，且在 CPAP 治療 6、12個(gè)月后MPV水平呈逐漸降低的趨勢[12]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，MPV在OSAHS患者與單純鼾癥患者及健康對照組之間無明顯差異[16-17]，對于MPV在OSAHS患者中是否升高仍存在爭議。國外一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，OSAHS組MPV不論在CPAP治療前后都明顯高于對照組，但PDW、PLT等無明顯差異[6]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，OSAHS患者的MPV無顯著升高，在重度OSAHS患者中，PLT、MPV與Min SpO2存在相關(guān)性，表明嚴(yán)重OSAHS患者可能存在血小板數(shù)量、體積變化，患者可能存在血小板活化。目前認(rèn)為交感神經(jīng)持續(xù)激活可能是導(dǎo)致血小板活化的原因，但具體機(jī)制仍不明確[5]。PDW作為反映血小板大小變異性的一個(gè)指標(biāo)，其水平在OSAHS組中顯著增加[12，15，17]，且與 OSAHS 嚴(yán)重程度相關(guān)[12，15]。但也有研究顯示，與單純鼾癥組相比，PDW在OSAHS組無明顯改變。另有多項(xiàng)研究結(jié)果表明，MPV、PDW與OSAHS沒有明顯相關(guān)性[18-21]。本研究結(jié)果顯示，不同程度OSAHS患者與對照組MPV、PDW差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)研究結(jié)果相似。關(guān)于不同研究結(jié)果差異產(chǎn)生的原因，我們分析可能是本研究未能完全排除導(dǎo)致血小板活化的因素，如心血管疾病等，這些可能影響研究結(jié)果。目前關(guān)于血小板活化相關(guān)參數(shù)的研究仍較少，血小板相關(guān)指標(biāo)能否作為OSAHS患者并發(fā)心腦血管疾病的生物標(biāo)志物仍需大量前瞻性研究驗(yàn)證。

綜上所述，OSAHS患者RBC及Hb明顯升高，且隨著缺氧程度加重，RBC、Hb、Hct均升高，機(jī)體可能在慢性缺氧環(huán)境下產(chǎn)生代償性適應(yīng)反應(yīng)；CIH會(huì)導(dǎo)致血小板數(shù)量及形態(tài)變化，OSAHS患者可能存在血小板活化。本研究現(xiàn)有結(jié)果暫不支持血液學(xué)參數(shù)與OSAHS患者并發(fā)缺血性腦卒中的相關(guān)性。然而，本研究樣本量較小，無法真正代表所有OSAHS人群，可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差；另外，本研究未能將糖尿病、心律失常、心血管疾病等并發(fā)癥排除在外，很難完全排除可能導(dǎo)致血小板活化的混雜因素。OSAHS患者血液學(xué)參數(shù)與患者并發(fā)缺血性腦卒中的關(guān)系有待于更大范圍、更深層次的研究進(jìn)一步證實(shí)。