糖尿病與衰弱相關研究進展

仰孝群 歐陽曉俊

糖尿病是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題[1]。中國是糖尿病病人最多的國家，2021年國內(nèi)患病總?cè)藬?shù)估計超過1.4億，到2045年將達到1.74億，其中老年糖尿病患病率達到30%[2]。關于衰弱的定義，雖然國際上并沒有統(tǒng)一的標準，但廣泛地將其描述為一種臨床綜合征，以生理儲備功能減弱、多系統(tǒng)失調(diào)、機體應激和保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的能力下降、對應激事件的易感性增加為特點。衰弱是糖尿病的一種新型并發(fā)癥，糖尿病與衰弱存在相互作用。一方面，長期血糖調(diào)節(jié)失衡使蛋白質(zhì)、脂肪分解增多，肌肉質(zhì)量、力量減少，可以引起乏力、體質(zhì)量減輕等衰弱表現(xiàn)；糖尿病并發(fā)癥還可使機體免疫力、活動能力等下降，最終可能導致衰弱的發(fā)生與發(fā)展。另一方面，衰弱可以改變葡萄糖-胰島素代謝動力學[3]，將2型糖尿病的自然病程由進行性病程轉(zhuǎn)變?yōu)橥诵行圆〕蘙4]；能量攝入減少、營養(yǎng)不良等衰弱狀況也會加重低血糖風險；衰弱還會影響控制血糖藥物的選擇與治療效果。本文就國內(nèi)外糖尿病與衰弱相關研究進展進行綜述，以期為我國老年糖尿病合并衰弱人群的綜合評估、臨床干預、照護管理工作提供建議與參考。

1 老年糖尿病合并衰弱的流行病學

Kong等[5]研究發(fā)現(xiàn)，中國社區(qū)老年糖尿病病人合并衰弱及衰弱前期的總體患病率分別為20.1%和49.1%，患糖尿病的老年人比非糖尿病老年人更容易發(fā)生衰弱(OR=1.61，95%CI：1.47～1.77，P<0.001)。北京老齡化縱向研究Ⅱ(BLSA-Ⅱ)[6]顯示，老年糖尿病病人的衰弱患病率和發(fā)病率明顯高于非糖尿病病人(分別為19.32%比11.92%，12.32%比7.04%)。國外一項調(diào)查顯示，社區(qū)60歲以上糖尿病人群的衰弱患病率約為10%～25%[7]。

2 老年糖尿病合并衰弱的影響因素與危害

大量研究顯示，糖尿病合并衰弱與眾多因素相關，如HbA1c、血清白蛋白、AST、體質(zhì)量、營養(yǎng)風險指數(shù)、心理因素等[8]，這些因素或獨立、或協(xié)同存在。在衰弱傾向性方面，老年女性的衰弱患病率高于男性，這可能與老年女性肌肉質(zhì)量、身體機能下降更多有關[9]。此外，不良的飲食、運動習慣是影響衰弱的另一重要方面原因，糖尿病病人合理的飲食方式[10]與早期生活方式干預[11]已被證明可有效預防衰弱進展。

與并發(fā)急性心腦血管事件、嚴重代謝紊亂等相比，衰弱是增加老年糖尿病病人死亡和殘疾風險的非傳統(tǒng)因素。衰弱綜合征對老年糖尿病病人的生活質(zhì)量產(chǎn)生負面效應[12]。長期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，衰弱可幫助識別具有高死亡風險的糖尿病病人[13]。糖尿病合并衰弱還表現(xiàn)出較高的住院率和全因死亡率[14]。低血糖可能促進老年糖尿病病人認知衰弱(定義為身體衰弱和認知障礙同時存在)的發(fā)生發(fā)展[15]。衰弱程度更高的病人因低血糖事件急診就醫(yī)或住院后磺脲類藥物、胰島素治療“去強化”率更高[16]。Chung等[17]對老年糖尿病病人進行連續(xù)血糖監(jiān)測(CGM)，發(fā)現(xiàn)血糖變異在糖尿病合并衰弱組中更明顯。衰弱還可導致糖尿病病人許多其他臨床不良結(jié)局，如跌倒、骨折、移動能力下降、殘疾、腦卒中、癡呆等[18-19]。

3 老年糖尿病合并衰弱的病理生理機制

無論是糖尿病還是衰弱的病因，至今都沒有被完全闡明，二者復雜的內(nèi)在聯(lián)系為探索共同發(fā)病機制及具有臨床價值的生物標記物增加了障礙與挑戰(zhàn)。近年來，從基因、蛋白質(zhì)分子、細胞、組織器官等水平上對二者共同作用機制的研究取得了一些成果，主要包括胰島素抵抗、動脈硬化、慢性炎癥、氧化應激、細胞損傷、線粒體功能障礙等學說。以CRP和IL-6為代表的炎癥因子在衰弱及糖尿病病人中均呈現(xiàn)較高水平[20]。衰弱伴有與增齡相關的身體成分變化[21]，包括脂肪增加和肌肉減少，可能與糖尿病高氧化應激[22]狀態(tài)有關。氨基酸代謝紊亂可能是糖尿病與衰弱病人功能障礙的共同通路，Calvani等[23]研究老年糖尿病合并衰弱病人的氨基酸代謝譜，發(fā)現(xiàn)某些特征性代謝產(chǎn)物如血清3-甲基組氨酸水平較高。Okun等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖型糖尿病小鼠以及2型糖尿病病人的肝臟中均出現(xiàn)ALT表達增加現(xiàn)象，這種酶活性增加會促進肝臟丙氨酸分解代謝，使骨骼肌萎縮及血糖升高，這解釋了以肌肉減少型肥胖為特點的衰弱病人的臨床表現(xiàn)。維持生理晝夜節(jié)律對于人類健康起著至關重要的作用，晝夜周期中胞嘧啶甲基化和去甲基化之間失衡可能是腫瘤、神經(jīng)發(fā)育功能障礙、代謝性疾病等復雜疾病的潛在發(fā)病機制，這種失衡可能會導致生命后期的衰弱[25]。一項結(jié)構(gòu)磁共振研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并衰弱者參與運動控制的腦灰質(zhì)體積減少與肌肉體積及力量減少相關[26]。另外，胰島素/胰島素樣生長因子-1隨年齡增長信號傳導受損，可能會促進肌肉減少。而腸道微生物群的代謝物以及外周炎癥通過炎癥和胰島素敏感性調(diào)節(jié)的多種信號通路影響肌肉蛋白質(zhì)的分解與合成，也可間接影響食物攝入量，導致蛋白合成減少和身體衰弱[27]。

4 老年糖尿病合并衰弱的評估

所有老年糖尿病病人都應完成衰弱評估[28]。在糖尿病管理中，早期識別衰弱、評估衰弱等級并及時干預可極大延緩糖尿病及相關并發(fā)癥進展[29]。目前，糖尿病病人的衰弱評估仍采用一般病人的衰弱評估量表。其中，F(xiàn)ried衰弱表型使用最廣泛，可用于社區(qū)或門診糖尿病病人衰弱一般狀況的篩查。Tilburg衰弱指數(shù)[30]作為基于受試者自我報告健康狀況的評估工具，包含軀體衰弱、心理衰弱和社會衰弱3個維度，具有多維、簡便易用、對衰弱不良后果預測率高的特點。衰弱綜合評估工具(CFAI)雖然缺乏對認知維度的評定，但其首次將環(huán)境納入評估范圍。CFAI和Tilburg衰弱指數(shù)被共同推薦用于初級保健機構(gòu)中患糖尿病、高血壓等慢性病老年人群早期衰弱的篩查?；诶夏昃C合征體系建構(gòu)的衰弱指數(shù)模型(FI-CGA)可以較好地評估住院病人的綜合情況并量化衰弱程度，對根據(jù)衰弱程度指導糖尿病病人進行血糖控制及藥物選擇具有重要意義。

5 老年糖尿病合并衰弱的干預

5.1 血糖控制目標 低血糖會增加老年2型糖尿病病人衰弱及功能下降的風險[31]。Nguyen等[32]觀察了接受強化降糖治療的2型糖尿病病人，發(fā)現(xiàn)衰弱者的嚴重低血糖發(fā)生率顯著高于非衰弱者，衰弱作為糖尿病病人強化血糖控制導致嚴重低血糖的不利因素，可使強化治療效果降低。不同機構(gòu)組織依據(jù)病人的健康程度推薦了老年衰弱糖尿病病人的血糖控制目標。2019年中華醫(yī)學會糖尿病學分會建議：對于認知和功能狀態(tài)良好的老年糖尿病病人，HbA1c應控制在7.5%以下；對于疾病較復雜(如合并數(shù)種其他疾病或輕至中度功能依賴)的病人，HbA1c控制在8.0%以下；需長期護理、已達慢性病終末期、預期壽命有限的病人，HbA1c控制在8.5%以下[33]。2021年老年2型糖尿病管理專家共識建議體健及輕度衰弱者HbA1c控制在6%～7.5%，中度衰弱者可適當放寬至8.0%，重度衰弱者，如喪失獨立性或合并嚴重并發(fā)癥，建議HbA1c不超過9.0%[34]。2022年美國糖尿病學會建議存在不同程度功能依賴病人的HbA1c控制目標可放寬至8.0%?？偟膩碚f，在充分評估個體狀況后，糖尿病合并衰弱病人建議采用較寬松的血糖控制目標[35]。

5.2 降糖藥物的選擇 糖尿病合并衰弱需要選擇低血糖風險小、不良反應少的藥物，方案盡量簡單，并遵循個體化原則。一項臨床隨機對照試驗結(jié)果顯示，二甲雙胍可提高外周組織對胰島素的敏感性，或許可用于預防或延緩老年糖尿病病人衰弱的發(fā)展[36]，這與專家共識[34]推薦“無論衰弱程度如何，二甲雙胍均可作為基礎用藥”的意見相符。由41 204例老年男性糖尿病病人組成的大型隊列研究結(jié)果顯示，二甲雙胍減緩了病人年齡相關合并癥發(fā)展[37]。一項比較二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4Is)和磺脲類藥物(SU)在衰弱老年人中的安全性的研究表明，在避免低血糖、心血管事件等不良結(jié)局方面，DPP-4Is優(yōu)于SU[38]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑通過抑制近端腎小管管腔側(cè)細胞膜上的SGLT-2的作用來抑制葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄，從而達到降低血糖的作用，其總不良反應發(fā)生率低，但也有報道發(fā)生泌尿道感染[39]、骨折[40]的風險增高，可能與鈣磷代謝紊亂有關。一篇個案報道發(fā)現(xiàn)2例心血管風險病人在使用SGLT-2抑制劑干預后，身體衰弱逆轉(zhuǎn)至衰弱前狀態(tài)，血壓和血糖控制良好[41]。一方面，胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)具有獨立于降糖的心腎保護作用，并通過減少內(nèi)臟脂肪量，減輕胰島素抵抗和體內(nèi)炎癥反應，從而延緩或阻止衰弱的發(fā)生發(fā)展；另一方面，GLP-1RA可導致惡心、嘔吐、食欲不振、體質(zhì)量減輕等不良反應，可能促進肌少癥發(fā)生[42]。所以，這類藥物可能對于體質(zhì)量正常或超重的相對健康的老年病人獲益更多。

5.3 非藥物治療 Hazuda等[11]指出，早期生活方式干預在預防老年糖尿病病人衰弱方面比服用二甲雙胍具有更多優(yōu)勢。關于老年糖尿病病人的營養(yǎng)管理，日本學者指出應從預防代謝綜合征轉(zhuǎn)變?yōu)橐灶A防衰弱為主[43]。飲食多樣化、保證足夠的能量攝入對預防糖尿病病人衰弱非常重要[44]。蛋白質(zhì)、精氨酸、亮氨酸、亮氨酸活性代謝產(chǎn)物(HMB)和肌酸補充劑可用于增加肌肉質(zhì)量、力量和體積，改善肌肉功能，對久坐不動、衰弱、營養(yǎng)不良以及患有糖尿病等慢性代謝疾病的群體有益處[45]。一項為期12個月的結(jié)構(gòu)化多模式干預項目顯示，該模式使不同衰弱程度的2型糖尿病病人的臨床癥狀得到改善[46]，如抗阻訓練與營養(yǎng)干預[47]相結(jié)合可提高病人的內(nèi)在功能和肌肉力量，并且這些改善在干預停止數(shù)周后依然保持在基礎水平之上。此外，一項橫斷面研究顯示，75歲以上2型糖尿病病人口腔衛(wèi)生不佳與衰弱級別呈正相關[48]，提示了在老年糖尿病群體中宣教口腔健康護理的重要性。

5.4 糖尿病抗衰弱藥物 沉默調(diào)節(jié)蛋白(SIRT6)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴的一種組蛋白[49]，作為sirtuin家族成員，其在DNA修復、調(diào)節(jié)新陳代謝及衰老方面引起眾多關注，有望成為糖尿病、心臟病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病等疾病的治療新靶點。Roichman等[50]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6通過改善老年SIRT6轉(zhuǎn)基因小鼠的糖酵解及糖異生途徑優(yōu)化葡萄糖穩(wěn)態(tài)，從而延緩衰弱并保持健康衰老。

總之，糖尿病與衰弱的發(fā)病率高、危害大，二者互為表里、互相影響，共同降低老年人的生活質(zhì)量和健康滿意度。通過識別、預防造成糖尿病合并衰弱的潛在危險因素，依據(jù)衰弱級別合理用藥，提供包括補充營養(yǎng)、功能鍛煉、控制最佳血糖范圍在內(nèi)的綜合支持照護，可有效延緩糖尿病病人的病程，減小合并癥危害，降低住院率與死亡率，提高糖尿病管理水平。