慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者血嗜酸性粒細胞與患者住院結局分析

盛偉利 薛磊 李洋 司常星 王金芳 尹鳳先

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的、可預防和治療的慢性氣道疾病，其特征為持續(xù)氣流受限和相應的呼吸系統(tǒng)癥狀[1]。血嗜酸性粒細胞(eosinophil EOS)作為重要的生物標志物，可指導穩(wěn)定期慢阻肺的治療。目前對于血EOS與COPD患者的預后關系，臨床研究尚無統(tǒng)一結論。Ajmal Jabarkhil團隊研究[2]顯示，血EOS≥300個/mm3的COPD患者，短期預后效果好，三年死亡率顯著低于低EOS組患者。ZhangYing團隊[3]通過對241例COPD患者隨訪5年，發(fā)現(xiàn)血EOS≥150個/mm3的COPD患者全因死亡率較對照組降低。但真實世界中急性加重期(AECOPD)住院患者死亡與血EOS關系研究較少。我們回顧性分析382例住院患者臨床資料，探討血EOS水平與患者住院結局的相關性，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

收集我院2019年1月至2020年12月呼吸與危重癥醫(yī)學科住院治療的428例AECOPD患者臨床資料，42例患者合并支氣管哮喘或過敏性鼻炎，4例患者入院前靜脈應用甲潑尼龍，最終納入382例患者，其中出院患者346例，住院死亡36例。本研究通過北京市大興區(qū)人民醫(yī)院倫理審查，倫理號(20201221LLKYLX-2-33)。納入標準：①診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2013 年修訂版)》中AECOPD的診斷標準：肺功能FEV1/FVC<0.7(吸入支氣管擴張劑后)，急性加重定義為患者呼吸道癥狀急性惡化，導致需要額外治療；②年齡≥40歲；排除標準：①患有可引起 EOS增高相關疾病:支氣管哮喘、過敏性疾病、EOS增多癥、血液系統(tǒng)相關疾病及寄生蟲感染; ②需長期口服激素治療疾病和院前72小時內口服或靜脈使用糖皮質激素患者；③合并肺炎、支氣管擴張癥、肺栓塞、間質性肺病、肺癌或其他慢性肺病，影響患者預后。

二、 方法

收集患者基本臨床資料，包括:性別、年齡、體質量指數(shù)(BMI)、吸煙史、合并癥、并發(fā)癥，入院未治療的血常規(guī)、C-反應蛋白(CRP)、D-二聚體、動脈血氣分析、肺功能、生活質量評分，以及住院期間糖皮質激素使用情況、住院天數(shù)等。按血EOS計數(shù)100個/mm3及300個/mm3為界定值進行分組。

三、 統(tǒng)計學方法

結 果

一、兩組患者基線資料比較

所有患者均有肺功能支持慢阻肺診斷，但病情較重，大部分患者末次住院無法配合肺功能檢查，入院肺功能有效值共126例，其中存活組102例，死亡組24例。兩組患者在性別、吸煙、BMI、合并癥、血氣分析、FEV1/FVC、白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、CRP、全身應用激素方面，差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。兩組患者在年齡、血EOS、FEV1%pred、D-二聚體、mMRC、CAT評分及住院天數(shù)方面，差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

二、 多因素Logistic回歸結果

單因素分析中P<0.05的變量：年齡，血EOS，D-二聚體，F(xiàn)EV1%pred，mMRC，CAT評分及住院天數(shù)作為協(xié)變量，以住院死亡事件作為因變量，變量賦值情況(見表2)。采用逐步法進行多因素Logistic回歸分析，納入標準：α=0.05，剔除標準:α=0.1，結果顯示：住院AECOPD患者全因死亡危險因素為年齡≥70歲、FEV1%pred、mMRC、CAT評分，而血EOS、D-二聚體及住院天數(shù)與患者死亡無相關性(見表3)。

表2 變量賦值情況

表3 AECOPD住院患者全因死亡多因素Logistic回歸第一步

三、 不同EOS水平的AECOPD患者治療比較

高EOS患者全身激素用量少，抗生素應用少，住院時間短(見表4、5)。

表4 不同EOS水平的AECOPD患者臨床治療效果對比(n=346)

討 論

COPD是一類異質性疾病，不同人群其發(fā)病機制、病理生理過程及治療了反應均存在很大差異。目前血EOS分類的界值也不同，大多以2%和4%來分類患者人群。有研究表明血EOS的絕對計數(shù)與百分比有相關性，150個/mm3與2%一致性可達到88%[4]。The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD 2020)推薦血嗜酸性粒細胞≥300個/mm3的COPD患者或伴有哮喘的患者吸入糖皮質激素(Inhaled Corticosteroids ICS)治療，而血嗜酸性粒細胞≤100個/mm3的COPD患者不推薦應用ICS。所以，我們選擇按100個/mm3及300個/mm3為界定值來分組患者。

YangJia等[5]納入了1019例重癥AECOPD患者，分析了血EOS與患者住院死亡、住院天數(shù)之間的關系，結果顯示EOS升高，患者住院死亡率下降，住院天數(shù)減少。曲線下面積ROC分析界定值為0.35%(敏感性為59%，特異性為61%)，這遠低于2%和4%，考慮與納入的重癥患者有關，但也反應了患者低EOS與AECOPD重疾病狀態(tài)有關。而另外一項研究[6]，納入135例穩(wěn)定期COPD患者，隨訪6年，多次留取患者血EOS，COX回歸分析年齡、FEV1、SGRQ及CAT評分是患者死亡危險因素，而血EOS與預后、急性加重及COPD再住院均無相關性。需要說明的是，按100個/mm3及300個/mm3為界定值來分層患者，三組患者血EOS水平縱向比例是相對穩(wěn)定的。

表5 不同EOS水平的AECOPD患者臨床治療效果對比(n=346)

我們的研究顯示，患者血EOS≤100個/mm3或≥300個/mm3時，死亡組與存活組之間差異有統(tǒng)計學意義，但Logistic回歸分析，EOS不是AECOPD患者短期預后的危險因素。 LvMeiyu等[7]研究表明，以2%為界定值，低EOS患者炎癥反應重，肺功能差，住院時間長，生活質量(mMRC及CAT評分高)差，死亡率也高。有意思的是，當EOS≥2%時，卻出現(xiàn)了不同的結果，與A組(2%≤EOS≤4%)相比，B組(EOS≥4%)患者生活質量(mMRC及CAT評分高)更差。作者推測低或高水平EOS都是免疫功能異常的一個表現(xiàn)，直接或間接反映了EOS參與了COPD發(fā)病機制并影響預后。

本研究對住院患者的臨床治療進行分析，結果表明，血EOS≥300個/mm3的高水平EOS患者住院時間短，抗生素應用少，對激素治療效果好。既往研究[8]發(fā)現(xiàn)，支氣管肺泡灌洗液中細菌菌落計數(shù)與EOS計數(shù)呈負相關，推測高EOS水平的COPD患者急性加重多由非感染因素引起。趙赟等[9]研究驗證了這一點，血EOS≥150個/mm3的EOS組患者急性加重期抗菌藥物的使用比例明顯低于非EOS組患者。

這是一項單中心回顧分析研究，納入的血EOS為入院時的單次數(shù)據(jù)，且在急性加重期采集，受干擾因素較多，未考慮患者合并癥對預后的影響，今后需多中心大樣本量研究進一步證實。

綜上所述，真實世界中血EOS預測AECOPD住院患者短期預后的作用有限，但EOS水平為臨床治療提供一定的參考價值。