原發(fā)性氣管腺樣囊性癌調(diào)強放射治療的安全性和有效性分析

袁燦亮 張冰 何東杰 邵秋菊 常浩

原發(fā)性氣管腺樣囊性癌是一種原發(fā)于氣管的惡性腫瘤[1]。其發(fā)病率僅次于氣管鱗癌，位居氣管原發(fā)腫瘤的第二位[2]。氣管腺樣囊性癌的預后明顯優(yōu)于氣管鱗癌，5年生存率分別為74%和12%[3]。氣管腺樣囊性癌病程發(fā)展較為緩慢，手術(shù)切除是氣管腺樣囊性癌的重要治療手段，完整切除的患者可獲得長期生存[4]。無法獲得完整切除的患者，經(jīng)過術(shù)后輔助治療仍然可以獲得很好的療效[5]。對于不可手術(shù)切除的患者，放射治療可以作為一種可選擇的治療手段[6]。雖有報道鏡下切除后聯(lián)合放療也能使患者獲得很好的治療效果，但病例數(shù)不多[7]。本文就我科進行放療的氣管腺樣囊性癌資料進行總結(jié)，以期為氣管腺樣囊性癌的治療提供啟示。

資料與方法

一、 一般資料

選取我科2009年10月至2020年2月收治的原發(fā)性氣管腺樣囊性癌進行放療的患者22例。22例患者中男性6例，女性16例。平均年齡52.5±12.3歲(28～82歲)。本研究通過本院倫理審查，倫理號(TDLL-KY-202108-01)。一般資料總結(jié)如下(見表1)。

表1 22例氣管腺樣囊性癌一般資料

二、放療方法

患者定位采用仰臥位定位，腫瘤位于頸段氣管的采用頭頸肩板和頭頸肩熱塑膜固定，其他部位氣管腫瘤采用一體板和真空墊以及熱塑體膜固定。使用GE大孔徑定位CT模擬定位，掃描層厚為0.5cm，掃描范圍從下頜至劍突下。靶區(qū)范圍的定義，腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume，GTV)為CT下可見的氣管腫瘤區(qū)域，臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為GTV頭腳方向外放3cm，計劃靶區(qū)(plan target volume PTV)為CTV前后左右頭腳方向外放0.5cm。轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)病灶單獨勾畫并命名為GTVnd，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶臨床靶區(qū)CTVnd為GTVnd前后左右頭腳方向外放0.5cm。放療設(shè)備為Varian21EX，計劃系統(tǒng)應用Eclipse11.0進行放射治療計劃設(shè)計。采用4～5個近似均分射野的共面固定野調(diào)強放射治療計劃。正常組織受照射劑量限制肺、脊髓、心臟及甲狀腺的受照劑量。

三、研究方法

應用我院的PACS系統(tǒng)進行回顧性分析，統(tǒng)計分析患者的一般情況、頸胸部CT及氣管鏡的檢查結(jié)果。療效評價采用RESIST1.1標準。

隨訪時間至2021年3月1日，通過電話及醫(yī)學APP隨訪，中位隨訪時間42.2個月(13.0～138.3個月)。有詳細隨訪記錄者21例，隨訪成功率95.4%。對隨訪病例的治療方式等進行有效率和生存統(tǒng)計分析。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。組間有效率的分析采用卡方檢驗。應用 Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank 法比較組間的生存差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、臨床特征

22例患者中僅有5例(22.7%)有吸煙史?？人?、咳痰伴氣短是最常見的癥狀，共17例(77.3%)，1例(4.5%)患者僅有氣短癥狀，僅2例(9.1%)患者首發(fā)癥狀為咯血。8例(36.4%)患者CT檢查行三維重建，CT影像學表現(xiàn)其中5例(22.7%)患者腫瘤為環(huán)腔內(nèi)生長。另有3例(13.6%)行MR檢查。采用Bhattacharyya分期標準進行分期[8]，Ⅰ期3例(13.6%)，Ⅱ期5例(22.7%)，Ⅲ期7例(31.8%)，Ⅳ期7例(31.8%)。1例患者放療10次出現(xiàn)咳嗽、氣短加重并咯血，放棄治療，后期隨訪失訪。21例患者中手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療4例，平均放療劑量59.9±6.9Gy。鏡下治療聯(lián)合放療7例，平均放療劑量60.7±4.6Gy。單純放療10例，平均放療劑量56.7±7.1Gy。三組放療劑量之間兩兩比較均沒有統(tǒng)計學差異(p﹥0.05)。有5例患者序貫化療，化療方案為培美曲塞/多西他賽聯(lián)合奈達鉑。

二、近期療效

21例患者中有17例為不可切除氣管腺樣囊性癌，其中鏡下氬氣刀治療聯(lián)合放療7例中，1例CR，3例PR，另有3例SD或PD，總ORR為57.1%。其中1例CR的患者治療前后的胸部CT圖像(見圖1：A-C)為1例患者治療前的胸部CT軸位圖像，B為鏡下切除、冷凍治療后，氣管較前通暢，C為放療后2年半復查，氣管病灶基本消失。單純放療10例中2例CR，2例PR，另有6例SD或PD，總ORR為40.0%。其中1例PR的單純放療患者治療前后的胸部CT圖像見(圖1：D-F)為另1例患者治療前的CT軸位圖像，氣管病變環(huán)周生長，E為放療后2月復查情況，可見氣管病灶明顯縮小，F(xiàn)為放療后7月復查，氣管病灶進一步縮小。兩組有效率統(tǒng)計學無差異，具體的情況(見表2)。

圖1 A、B、C為1例鏡下治療聯(lián)合放療CR的患者治療前后的CT圖像。D、E、F為另1例單純放療PR的患者治療前后的CT圖像

表2 17例不可切除氣管腺樣囊性癌的近期療效[n(%)]

三、復發(fā)模式

21例氣管腺樣囊性癌納入分析。中位隨訪時間46.0月(13.0月～138.3月)。共9例患者病情進展，其中手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組1例(11.1%)進展，為氣管原發(fā)部位，病理活檢提示為氣管鱗狀細胞癌，無進展生存135.3個月。有5例(55.5%)為氣管局部復發(fā)，1例(11.1%)為氣管局部復發(fā)合并肺轉(zhuǎn)移，另有2例(22.2%)氣管局部控制良好，出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移(見表3)。

表3 9例氣管腺樣囊性癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移情況

四、生存分析

手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組、鏡下治療聯(lián)合放療組及單純放療組的中位PFS分別為135.3月、40.3月(18.2～62.4)和84.5月。截至隨訪日期，僅2例患者死亡，分別為單純放療組和鏡下治療聯(lián)合放療組，三組的中位OS均未達到，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組、鏡下治療聯(lián)合放療組及單純放療組的5年OS分別為100%，83.3%和100%。生存曲線(見圖2)。

圖2 三組患者的PFS和OS圖，A：PFS；B：OS。注：S+R，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組；B+R，鏡下治療聯(lián)合放療組；R，單純放療組。

五、不良反應

整體患者耐受性良好。有1例(4.5%)患者放療前行支架植入術(shù)，放療期間出現(xiàn)咯血加重而放棄治療。21例完成放療計劃的患者中有1例(4.8%)出現(xiàn)3級放射性食管炎，其他患者均未出現(xiàn)3～4級不良反應。有2例(9.5%)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐胃腸道反應，均為2級，給對癥處理后好轉(zhuǎn)。

討 論

原發(fā)性氣管腺樣囊性癌是一種起源于氣管黏膜下腺體的少見惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于氣管鱗癌位于氣管腫瘤的第二位[9]。男女發(fā)病率約為1 ∶1，吸煙并不不是氣管腺樣囊性癌的主要發(fā)病誘因[1]。本研究也顯示，氣管腺樣囊性癌患者吸煙者僅有5例(22.7%)，當然，這也可能與本組病例女性患者居多有關(guān)?？人院蜌舛虨闅夤芟贅幽倚园┗颊叩氖装l(fā)癥狀，而咯血的比例并不高，這也與既往的報道一致[10]。

氣管病變的長度是影響氣管腺樣囊性癌預后的重要因素[11]。氣管腫瘤的分期較為常用的是Bhattacharyya分期系統(tǒng)[8]，此分期系統(tǒng)相對簡潔實用，本研究也是采用的這套分期系統(tǒng)。T1定義為氣管腫瘤局限于氣管，小于2cm，T2定義為氣管腫瘤局限于氣管，大于2cm，T3定義為腫瘤超出氣管但未侵及周圍組織或器官，T4定位于侵及周圍組織或器官。淋巴結(jié)分期N0為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。MD Anderson Cancer Center分期系統(tǒng)將T3和T4合并為T3，即腫瘤超出氣管為T3[12]。

氣管腺樣囊性癌的治療以手術(shù)為主，腫瘤完整切除的患者可以獲得較長的生存時間[4]。有文獻報道，手術(shù)治療的5年生存率可以達到88.7%[13]。來自一項大數(shù)據(jù)分析顯示[14]，氣管腫瘤中，適合手術(shù)切除的比例約為25%，這其中接近一半的為氣管腺樣囊性癌。而對于無法完整切除的氣管腺樣囊性癌，術(shù)后輔助放療可以有效延長R1術(shù)后患者的生存[15]。另一項研究也顯示，腺樣囊性癌手術(shù)治療后輔以放射治療效果較好，且副反應較小[16]。而隨著治療理念和放療技術(shù)的進步，氣管腺樣囊性癌的生存期獲得明顯提高，10年總生存率及無復發(fā)生存率提高一倍左右，由過去的31.8%和9.9%提高至61.2%和21.2%。一項研究提示[17]，術(shù)后輔助放療采用調(diào)強放射治療技術(shù)(IMRT)可有效提高患者的生存率和局部無進展生存率，對比未行術(shù)后放療組，術(shù)后調(diào)強放療組的10年總生存率分別，為82.9 %、47.9 %，5年局部無進展生存率為100.0 %、75.6 %。對于無法手術(shù)切除的患者，有研究提示[7]，鏡下治療聯(lián)合放療，可以取得很好的效果，報道了4例氣管腺樣囊性癌患者，其中3例進行鏡下治療后再行減瘤手術(shù)，術(shù)后給與60Gy的放療，截至中位隨訪55個月無一例患者復發(fā)。

氣管腺樣囊性癌對放療相對敏感，早在1973年就有氣管腺樣囊性癌患者采用鈷-60照射獲得完全緩解的文獻報道[18]。而Levy等的研究顯示[2]，R1切除術(shù)后放療的氣管腺樣囊性癌，5年局部復發(fā)率僅為10%。Bonner Millar等[19]報道2例不可切除氣管腺樣囊性癌，采用放射治療，照射總劑量80Gy，1例采用光子治療五年后隨訪未復發(fā)，另一例應用光子和質(zhì)子治療11個月后復發(fā)。本研究病例中有兩例典型放療敏感的如(圖1)所示，放療后氣管原發(fā)病灶明顯縮小。對于不可切除的氣管腺樣囊性癌，鏡下治療聯(lián)合放療組的ORR為57.1%，而單純放療組為40%。

而對于氣管腺樣囊性癌的照射劑量目前尚無統(tǒng)一的標準，有研究提示，照射劑量小于60Gy是無復發(fā)生存率降低的重要因素之一[2]。本研究中鏡下治療聯(lián)合放療組的平均放療劑量為60.7±4.6Gy，而單純放療組的平均放療劑量56.7±7.1Gy，患者耐受性良好，未見明顯的放療不良反應。而兩組的中位無復發(fā)生存時間分別為40.3月和84.5月。鏡下治療聯(lián)合放療組患者的分期更晚，可能是導致其DFS較單純放療組低的原因。

氣管腺樣囊腺癌放療后局部復發(fā)以氣管原發(fā)部位復發(fā)為主，9例復發(fā)病例中有7例為氣管局部復發(fā)。也有1例復發(fā)患者氣管病灶活檢為鱗狀細胞癌。而遠處轉(zhuǎn)移以肺轉(zhuǎn)移為主，這也與既往報道的一致[20]。而對于氣管腺樣囊性癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者，進行氣管原發(fā)病灶及肺轉(zhuǎn)移病灶放療，也可以獲得較長生存時間。

綜上所述，氣管腺樣囊性癌病程發(fā)展較為緩慢，對放射治療相對敏感，鏡下治療聯(lián)合放療或者單純放療均能獲得較好的無進展生存期，當然，因為本研究病例數(shù)較少，同時存在不可避免的選擇偏倚，比如手術(shù)組病例數(shù)更少，且基本狀況更好，另外隨訪時間較短，中位生存期尚未達到，期待后續(xù)更大樣本量的研究。