基于圖論的2 型糖尿病患者局部效率及節(jié)點(diǎn)局部效率變化分析

杜偉，劉楊穎秋，姜健，李琬瑤，蔣玉涵，苗延巍，王微微

隨著老齡化、城市化的快速增長，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的全球患病率逐年增加[1]，糖尿病及其并發(fā)癥對(duì)個(gè)人及其家庭、衛(wèi)生系統(tǒng)和國民經(jīng)濟(jì)具有重大影響。因此，全面了解T2DM患者的健康狀況，探索T2DM的病理生理機(jī)制，對(duì)于疾病的防控具有重要意義。糖尿病并發(fā)癥多，幾乎全身所有的組織及器官均可受累。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變，即糖尿病腦病(diabetic encephalopathy，DE)，是T2DM常見的并發(fā)癥之一，認(rèn)知障礙是其最常見的表現(xiàn)[2]。然而T2DM合并DE的早期臨床表現(xiàn)往往不典型，其進(jìn)展是一個(gè)隱匿的慢性過程，目前缺少明確的影像學(xué)指標(biāo)作為DE診斷和病情評(píng)估的標(biāo)志。

隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，多種功能MRI及后處理技術(shù)廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究疾病?；谘跛揭蕾?blood oxygenation level dependent，BOLD)的靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)，能夠通過檢測(cè)靜息狀態(tài)下血氧水平的波動(dòng)來反映自發(fā)性的神經(jīng)活動(dòng)，近年來利用rs-fMRI技術(shù)來闡述T2DM功能變化為其病理生理學(xué)機(jī)制的研究提供新的思路。圖論分析是近些年新興的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)，是以預(yù)設(shè)的腦區(qū)模板定義為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，不同腦區(qū)在時(shí)間序列上的相關(guān)性定義為功能連接，從而構(gòu)建大腦的功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析。多項(xiàng)研究表明，人腦本質(zhì)上是高度模塊化的小世界網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，能夠以低布線成本進(jìn)行有效地傳輸信息，并形成高度連接的樞紐區(qū)域。功能分離和整合是小世界網(wǎng)絡(luò)兩個(gè)主要的組織原則。人腦的小世界網(wǎng)絡(luò)可以很好地在局部專業(yè)化和大腦功能連接的全局整合之間取得平衡[3]。先前研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者相較健康對(duì)照(healthy controls，HC)組平均路徑長度(average path length，Lp)值增加，局部效率(local efficiency，Eloc)值降低[4]；左側(cè)中央溝、左側(cè)島葉、雙側(cè)豆?fàn)詈撕陀覀?cè)顳下回節(jié)點(diǎn)局部效率增加[5]；此外還有研究發(fā)現(xiàn)T2DM組的Eloc、γ、σ值升高[6]。然而T2DM小世界網(wǎng)絡(luò)的研究仍相對(duì)較少，各研究之間存在不一致的結(jié)果，也缺乏臨床影響因素和認(rèn)知狀態(tài)關(guān)聯(lián)性研究。本研究采用基于圖論分析的方法分析大腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界網(wǎng)絡(luò)屬性改變及大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘母淖儯⑦M(jìn)一步分析其與臨床、認(rèn)知評(píng)分的相關(guān)性，探究T2DM認(rèn)知能力下降的神經(jīng)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究前瞻性納入31 例2019 年1 月至2019 年12 月期間于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷為T2DM 的患者(T2DM 組，男17 名，女14 名)，并招募22名健康志愿者(HC組，男8名，女14名)。T2DM組的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)符合2014 年美國糖尿病協(xié)會(huì)建議的T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：空腹血糖≥7.0 mmol/L (126 mg/dl)或糖化血紅蛋白≥6.5% 或2 h 葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)≥11.1 mmol/L (200 mg/dl)或具有典型的高血糖癥狀或高血糖危象，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)；(2)右利手；(3)年齡范圍40～75 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型的糖尿?。?2)嚴(yán)重的內(nèi)科急癥，如中、重度貧血，心臟、肝臟、肺、腎功能衰竭，嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂等；(3)慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，如帕金森病、癡呆、癲癇等；(4)精神心理疾病病史；家族精神疾病病史；頭部外傷及手術(shù)史；藥物濫用及成癮史；(5)當(dāng)前或既往重大軀體疾病史，如腦出血、大面積腦梗死、顱內(nèi)感染、化學(xué)或藥物中毒性腦病、惡性腫瘤等；（6）自身免疫性疾病及其他式的內(nèi)分泌疾病史；(7)磁共振檢查禁忌證。HC 組納入標(biāo)準(zhǔn)：既往體健，無糖尿病，其余同T2DM 組納入標(biāo)準(zhǔn)2～3項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：同T2DM組2～7項(xiàng)。

分別記錄所有被試的姓名、年齡、受教育年限等社會(huì)人口學(xué)信息。臨床檢查資料包括血脂、膽固醇、同型半胱氨酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和腰臀比(waist hip rate，WHR)。在MRI掃描之前，所有被試由受過?？婆嘤?xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行一系列神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，使用簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA；原版v7.1)評(píng)定認(rèn)知狀態(tài)；對(duì)T2DM早期較易受損的記憶及執(zhí)行兩個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，采用加利福尼亞詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)和符號(hào)數(shù)字模式轉(zhuǎn)換(Symbol-Digital Mode Test，SDMT)進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究經(jīng)大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：PJ-KS-KY-2018-140)，所有被試均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

應(yīng)用Philips Ingenia CX 3.0 T 磁共振掃描儀(Philips Healthcare, Best，荷蘭)及32 通道正交頭部線圈對(duì)所有被試進(jìn)行掃描。在MRI 數(shù)據(jù)采集過程中，所有被試均被要求閉眼，放松思想(但不要入睡)，不做任何定性思考。

rs-fMRI使用梯度回波序列獲取，掃描參數(shù)為：重復(fù)時(shí)間(repetition time，TR)：2000 ms；回波時(shí)間(echo time，TE)：30 ms；翻轉(zhuǎn)角(flip angle，F(xiàn)A)：90°；矩陣：80×80；視野(field of view，F(xiàn)OV)：240 mm×240 mm；層厚：4 mm；層間距：1 mm。結(jié)構(gòu)像采用矢狀位3D T1多次激發(fā)快速場(chǎng)回波序列序列，成像范圍覆蓋全腦。具體參數(shù)為：TR：6.6 ms；TE：3.0 ms；反轉(zhuǎn)時(shí)間：2800 ms；FA：12°；FOV：256 mm×256 mm；矩陣：256×256；層厚：1.0 mm；層間距：0 mm；體素大?。?.0 mm×1.0 mm×1.0 mm。自左向右采集188 層。另外獲取常規(guī)序列如T1WI、T2WI 及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列等用于診斷和除外腦部其他病變。

1.3 MRI數(shù)據(jù)后處理

rs-fMRI 圖像數(shù)據(jù)利用GRETNA (https://www.nitrc.org/projects/gretna/)軟件進(jìn)行預(yù)處理、功能網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及分析。

1.3.1 圖像預(yù)處理

圖像預(yù)處理步驟包括：(1) DICOM 格式轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式；(2)去除最初5 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像，降低機(jī)器磁化不穩(wěn)定所導(dǎo)致的誤差；(3)時(shí)間校正；(4)頭動(dòng)校正，頭動(dòng)位移＞2 mm或轉(zhuǎn)動(dòng)角度大于2的被試予以剔除；利用Scrubing，剔除幀位移量閾值＞0.5 的前1 個(gè)時(shí)間點(diǎn)和后2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，來控制微小頭動(dòng)；(5)將所有被試的rs-fMRI 圖像標(biāo)準(zhǔn)化到MNI 空間，并重新采樣為3 mm×3 mm×3 mm大小的各向同性體素；(6)回歸協(xié)變量，包括頭動(dòng)參數(shù)、腦脊液信號(hào)、白質(zhì)信號(hào)等；(7)采用線性漂移和帶通濾波(0.01～0.08 Hz)消除時(shí)間序列中的低頻漂移和干擾信號(hào)。

1.3.2 功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和網(wǎng)絡(luò)分析

利用解剖學(xué)自動(dòng)標(biāo)記模板90 構(gòu)建全腦功能網(wǎng)絡(luò)。將全腦分割成90 個(gè)腦區(qū)，每個(gè)腦區(qū)定義為一個(gè)節(jié)點(diǎn)，把每個(gè)腦區(qū)內(nèi)所有體素的時(shí)間序列進(jìn)行加權(quán)平均后得到90個(gè)腦區(qū)的平均時(shí)間序列。之后通過計(jì)算每個(gè)被試兩兩腦區(qū)平均時(shí)間序列之間的Pearson相關(guān)系數(shù)，得到一個(gè)90×90相關(guān)性矩陣，即為該被試的全腦功能連接矩陣。

在GRETNA軟件中計(jì)算小世界網(wǎng)絡(luò)屬性及大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?。設(shè)定0.05～0.50為稀疏度取值，步長設(shè)置為0.01，以保證：(1)兩組被試功能網(wǎng)絡(luò)所有節(jié)點(diǎn)處于全連接狀態(tài)，即網(wǎng)絡(luò)沒有斷點(diǎn)；(2)小世界屬性可估計(jì)的最大相關(guān)值[8]。之后與500個(gè)預(yù)先設(shè)定好的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)做對(duì)比，得到該大腦網(wǎng)絡(luò)屬性的具體參數(shù)值，包括σ、λ、γ、聚類系數(shù)(clustering coefficient，Cp)、Lp、全局效率(global efficiency，Eg)、Eloc及節(jié)點(diǎn)局部效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0 軟件對(duì)兩組之間的人口學(xué)資料和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，均為雙尾檢驗(yàn)。使用GRETNA軟件對(duì)磁共振功能指標(biāo)統(tǒng)計(jì)，采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，來評(píng)估兩組之間的小世界網(wǎng)絡(luò)屬性、網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩约肮?jié)點(diǎn)局部效率的差異，并將節(jié)點(diǎn)局部效率結(jié)果進(jìn)行Bonferroni校正，以校正后P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析探索σ、λ、γ、Cp、Lp、Eg 和Eloc 結(jié)果指標(biāo)與人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及神經(jīng)心理量表評(píng)分的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)及臨床資料特征

本研究剔除了頭動(dòng)過大的2例T2DM被試和2例HC被試，最終納入T2DM組29例，HC組20例。兩組被試的年齡、性別、教育程度、BMI等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。T2DM 組的WHR 高于HC 組，MMSE、MoCA、SDMT 評(píng)分低于HC 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) (表1)。其中T2DM 組MoCA 評(píng)分低于26 分的被試有17 人，HC組有4人。

表1 T2DM組與HC組人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及神經(jīng)心理量表評(píng)分比較Tab.1 Comparison of demographic data,laboratory parameters and neuropsychological scale scores between T2DM and HC

2.2 T2DM組與HC組的小世界網(wǎng)絡(luò)屬性差異

在稀疏度0.05～0.50 范圍內(nèi)，分別計(jì)算兩組每個(gè)稀疏度下σ、λ、γ、Cp、Lp、Eg和Eloc屬性值，及所有稀疏度的曲線下面積(area under the curve，AUC)。T2DM 組與HC 組的小世界屬性參數(shù)均符合γ＞1，λ≈1，σ=γ/λ＞1 的標(biāo)準(zhǔn)，提示兩組所有被試的大腦功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性。結(jié)果顯示兩組間σ、λ、γ 的每個(gè)稀疏度下屬性值及所有稀疏度的AUC 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) (圖1、表2)。

圖1 兩組被試的小世界網(wǎng)絡(luò)屬性隨稀疏度(Sparsity)的變化，誤差線表示平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。1A、1B、1C 顯示兩組間σ、λ、γ在每個(gè)稀疏度下屬性值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。Fig. 1Changes of small-world network properties with sparsity in the two groups of subjects, the error bars represent the mean and standard deviation. 1A, 1B, and 1C show that the attribute values under each sparsity of σ, λ, γ between the two groups are not statistically significant(P＞0.05).

表2 T2DM組與HC組的小世界屬性各參數(shù)AUC值比較Tab.2 Comparison of AUC values of small-world properties between T2DM and HC

在稀疏度0.05～0.50范圍內(nèi)，T2DM組的大腦網(wǎng)絡(luò)與HC 組相比Eloc AUC 值顯著降低(P＜0.05) (表3)。在0.30、0.34、0.36、0.40稀疏度下，T2DM組的大腦網(wǎng)絡(luò)與HC 組相比Eloc 屬性顯著降低(P＜0.05) (圖2、表3)，提示T2DM被試受損的功能網(wǎng)絡(luò)。

表3 T2DM組與HC組的Cp、Lp、Eg和Eloc屬性AUC值比較Tab.3 Comparison of AUC values of Cp,Lp,Eg and Eloc between T2DM and HC

圖2 兩組被試的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩噪S稀疏度(Sparsity)的變化，誤差線表示平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。2A、2B、2C 顯示T2DM 組的大腦網(wǎng)絡(luò)與HC 組間Eg、Cp、Lp在每個(gè)稀疏度下屬性值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2D：在0.30、0.34、0.36、0.40稀疏度下T2MD組較HC組Eloc屬性顯著降低(P＜0.05)，*表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cp：聚類系數(shù)；Lp：平均路徑長度；Eg：全局效率、Eloc：局部效率。Fig. 2 Changes of network topology properties with sparsity in the two groups of subjects. The error bars represent the mean and standard deviation. 2A, 2B and 2C showe that Eg, Cp and Lp attribute values at each sparsity between the two groups are not statistical significance (P＞0.05). 2D shows that at 0.30, 0.34, 0.36,0.40 sparsity,the Eloc properties of brain network in the T2DM group are significantly lower compared to the HC group(P＜0.05),*indicates that the difference is statistically significant.Cp:clustering coefficient; Lp:average path length;Eg:global efficiency;Eloc:local efficiency.

2.3 T2DM組與HC組的節(jié)點(diǎn)局部效率差異

與HC組相比，T2DM組的右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)嗅皮質(zhì)、右側(cè)緣上回、左側(cè)顳中回腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著降低；T2DM 組的左側(cè)眶部額上回、左側(cè)眶部額中回、右側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)楔葉腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著升高(表4、圖3)。

圖3 T2DM 患者大腦功能性連接偽彩圖。與HC 組相比，T2DM 組的右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)嗅皮質(zhì)、右側(cè)緣上回、左側(cè)顳中回腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著降低(藍(lán)色球體)；左側(cè)眶部額上回、左側(cè)眶部額中回、右側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)楔葉腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著升高(紅色球體)。T2DM：2型糖尿病；HC：健康對(duì)照。Fig. 3 Pcolor diagram of T2DM brain functional connectivity. T2DM group presented significant decreases of integrated nodal efficiency in the right opercular part of inferior frontal gyrus,olfactory cortex,supramarginal gyrus, and left middle temporal gyrus (blue sphere), and showed increases in the left orbital part of superior and middle frontal gyrus, the right medial orbital of superior frontal gyrus, and the left cuneus (red sphere), compared to the HC group.T2DM:type 2 diabetes mellitus;HC:healthy controls.

表4 T2DM組與HC組的節(jié)點(diǎn)局部效率有差異的腦區(qū)Tab.4 Brain regions with differences in nodal local efficiency between T2DM and HC

2.4 相關(guān)性分析

在性別、年齡、受教育程度組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義前提下，Pearson相關(guān)分析顯示T2DM組的Lp AUC值與SDMT 評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.38，P=0.04)；σ AUC 值(r=-0.45，P=0.02)、γ AUC值(r=-0.40，P=0.03)與SDMT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；λ AUC 值與SDMT 評(píng)分(r=0.45，P=0.01)呈正相關(guān)，與MoCA評(píng)分(r=0.45，P=0.02)呈正相關(guān)(圖4)。此外，Cp AUC 值與同型半胱氨酸(r=0.39，P=0.04)呈正相關(guān)，與血紅蛋白(r=0.46，P=0.01)呈正相關(guān)。Eg 和Eloc 值與其余人口學(xué)資料、臨床化驗(yàn)指標(biāo)未見明顯相關(guān)性。

圖4 組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果指標(biāo)與人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及神經(jīng)心理量表評(píng)分的熱點(diǎn)圖，*差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BMI：體質(zhì)量指數(shù)；MMSE：簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表；MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表；SDMT：符號(hào)數(shù)字模式測(cè)驗(yàn)；CVLT：加利福尼亞詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)。Fig. 4 Heat map of statistically significant between-group differences in outcome measures with demographic data, laboratory parameters and neuropsychological scale scores, *indicates statistically significant differences. BMI: body mass index; MMSE: Mini-Mental State Examination; MoCA: The Montreal Cognitive Assessment; SDMT:Symbol-digital mode test;CVLT:California verbal learning test.

3 討論

本研究采用基于圖論分析的方法分析大腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界網(wǎng)絡(luò)屬性改變及大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘母淖?。本研究發(fā)現(xiàn)在稀疏度0.05～0.50 范圍內(nèi)，兩組被試均存在經(jīng)濟(jì)的小世界網(wǎng)絡(luò)；在稀疏度0.05～0.50 范圍內(nèi)，T2DM 組的大腦網(wǎng)絡(luò)與HC 組相比，Eloc AUC值顯著降低；在0.30、0.34、0.36、0.40稀疏度下，T2DM 組的大腦網(wǎng)絡(luò)與HC 組相比，Eloc 屬性顯著降低；此外，T2DM 組的右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)嗅皮質(zhì)、右側(cè)緣上回、左側(cè)顳中回腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著降低，左側(cè)眶部額上回、左側(cè)眶部額中回、右側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)楔葉腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著升高。

大腦是一個(gè)具有不同功能區(qū)域的分離的復(fù)雜系統(tǒng)，用于處理不同的信息。相互連接的大腦區(qū)域之間的信息交換被認(rèn)為是人類認(rèn)知過程的生物學(xué)基礎(chǔ)。Watts 和Strogatz 于1998 年提出小世界網(wǎng)絡(luò)模型[8]。小世界網(wǎng)絡(luò)是一種經(jīng)濟(jì)的網(wǎng)絡(luò)模型，兼具有較高Cp 及較短Lp 的特點(diǎn)，保證了在局部及全局水平上信息傳遞與處理的高效性。Cp 反映大腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的聚集程度，平均路徑長度反映不同腦區(qū)之間信息傳遞的高效性。本研究提示T2DM 及HC 組所有被試均具有小世界網(wǎng)絡(luò)特性，與先前的報(bào)道一致[6,9]。本研究兩組間σ、λ、γ 的每個(gè)稀疏度下屬性值及所有稀疏度的AUC 值雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但T2DM 組相應(yīng)指標(biāo)值均低于HC 組，提示可能T2DM 的小世界網(wǎng)絡(luò)屬性尚未嚴(yán)重受損，與先前報(bào)道一致[4-5,10]。此外也有研究[4,6,11-12]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的小世界網(wǎng)絡(luò)屬性及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩暂^健康組有不同程度的改變，和本研究結(jié)果不一致。本研究發(fā)現(xiàn)在0.30、0.34、0.36、0.40 稀疏度下，T2DM 組的大腦網(wǎng)絡(luò)與HC 組相比Eloc 屬性顯著降低，提示T2DM 患者大腦中的信息傳遞效率降低。Eloc 主要與相鄰區(qū)域之間的短距離連接有關(guān)，這些區(qū)域之間的中介作用是信息處理和網(wǎng)絡(luò)的容錯(cuò)能力。值得注意的是，T2DM 組的大腦網(wǎng)絡(luò)與HC 組相比Cp、Lp、Eg 屬性并無明顯變化，與其他研究不同[13]，提示可能T2DM 的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩允軗p較輕。此外，本研究發(fā)現(xiàn)Cp AUC值與同型半胱氨酸及血紅蛋白呈正相關(guān)，有研究表明同型半胱氨酸可能在T2DM 患者認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[14]，提示代謝異常及血紅蛋白指標(biāo)異常和大腦網(wǎng)絡(luò)的改變有關(guān)。

大腦的節(jié)點(diǎn)局部效率反映一個(gè)節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)之間的連接程度，代表該節(jié)點(diǎn)的通訊效率[13]。本研究發(fā)現(xiàn)與HC組相比，T2DM組的右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)嗅皮質(zhì)、右側(cè)緣上回、左側(cè)顳中回腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著降低。島蓋部額下回在大腦中具有許多重要功能，其中包括語義處理、語言生成和語音處理等，本研究中島蓋部額下回節(jié)點(diǎn)局部效率降低，與先前的報(bào)道一致[15-16]。有研究觀察到T2DM 患者的右側(cè)緣上回及顳中回腦血流量減低和灰質(zhì)體積萎縮[17]，結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)緣上回、左側(cè)顳中回腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率降低，表明這些腦區(qū)在T2DM 的病理生理機(jī)制中扮演重要角色。目前大量研究表明，阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者的嗅皮質(zhì)厚度降低和淀粉樣蛋白積累增加與嗅覺障礙幾率的增加顯著相關(guān)，嗅覺功能障礙被認(rèn)為是神經(jīng)變性的早期預(yù)測(cè)因素，并且與晚年認(rèn)知障礙有關(guān)[18-21]。而腦淀粉樣蛋白聚集和tau 蛋白過度磷酸化，可能是T2DM 和AD 共病的發(fā)病機(jī)制之一[22]。本研究中T2DM 患者右側(cè)嗅皮質(zhì)節(jié)點(diǎn)局部效率降低，與先前的研究一致[23]。這對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)T2DM患者潛在的認(rèn)知能力下降和癡呆具有重要意義。

此外本研究發(fā)現(xiàn)T2DM 組的左側(cè)眶部額上回、左側(cè)眶部額中回、右側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)楔葉腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著升高。額上回及額中回參與情緒相關(guān)的大腦活動(dòng)，易受血糖波動(dòng)的影響[24]。有文獻(xiàn)表明，與HC組相比，T2DM患者眶內(nèi)額上回的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)值降低，左側(cè)額中回的各向異性分?jǐn)?shù)值降低，平均擴(kuò)散率升高[25-26]，該腦區(qū)的ReHo 值和白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變可能與T2DM 患者的消極情緒狀態(tài)有關(guān)。楔葉參與人腦的抑制性控制機(jī)制，即通過使用注意力和推理來抑制或控制沖動(dòng)反應(yīng)的能力。盡管在注意力缺陷和多動(dòng)障礙患者中最為常見，但在T2DM 中也觀察到抑制性控制的功能障礙。因此，楔葉可能與認(rèn)知缺陷有關(guān)[27-28]。有研究表明T2DM 患者楔葉的灰質(zhì)體積明顯減少[29]，ReHo 值減低[30]，右側(cè)小腦后葉與右側(cè)楔葉的功能連接明顯減低[31]。本研究中發(fā)現(xiàn)額上回、額中回及楔葉多個(gè)腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率升高，與先前的研究不一致，推測(cè)T2DM患者大腦可能存在對(duì)認(rèn)知功能受損的補(bǔ)償機(jī)制。

本研究中T2DM 組的MMSE、MoCA、SDMT 評(píng)分低于HC 組，提示T2DM 患者總體認(rèn)知狀態(tài)和相應(yīng)認(rèn)知域的認(rèn)知功能降低。此外T2DM患者WHR高于HC組，WHR是反映人體脂肪分布的重要指標(biāo)，數(shù)值升高提示中心性肥胖，提示T2DM 患者腹部肥胖現(xiàn)象較為普遍。相關(guān)性分析結(jié)果顯示σ AUC值、γ AUC值與SDMT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；λ AUC值與SDMT評(píng)分呈正相關(guān)，與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，提示T2DM 患者的認(rèn)知水平可能會(huì)影響小世界屬性。但本研究并未發(fā)現(xiàn)T2DM 組和HC 組的σ、γ、λ AUC 值有顯著差異，推測(cè)可能與樣本量小有關(guān)，有待進(jìn)一步的研究。

本研究尚有一些局限性。第一，納入的T2DM 組患者的樣本量較小，可能會(huì)影響結(jié)果的可重復(fù)性。第二，本研究未對(duì)T2DM 患者按照認(rèn)知障礙的亞型進(jìn)一步分層，如合并認(rèn)知障礙、抑郁或嗅覺障礙等，僅對(duì)T2DM患者整體進(jìn)行研究。有研究發(fā)現(xiàn)伴有輕度認(rèn)知障礙的T2DM 患者枕回和顳下回的ReHo 值顯著降低，而在不伴有輕度認(rèn)知障礙的T2DM 患者并未發(fā)現(xiàn)這些改變[12]。招募更多的T2DM 志愿者并按認(rèn)知狀態(tài)進(jìn)行區(qū)分可能會(huì)在未來的研究中解決此問題。第三，本研究未考慮T2DM患者的病程、治療用藥及用藥后反應(yīng)的影響，且對(duì)照組中亦存在個(gè)別MoCA 評(píng)分低于26 分的被試，之后會(huì)進(jìn)行更細(xì)致的研究以排除上述混雜因素。第四，本研究在預(yù)處理中使用帶通濾波(0.01～0.08 Hz)過濾了rs-fMRI 數(shù)據(jù)，并使用平均時(shí)間序列進(jìn)行了線性回歸。在之后的研究中應(yīng)在rs-fMRI 采集過程中測(cè)量生理信號(hào)，并對(duì)生理噪聲進(jìn)行校正。第五，盡管本研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的數(shù)個(gè)腦區(qū)節(jié)點(diǎn)局部效率的顯著降低，但部分腦區(qū)具體參與的機(jī)制仍不清楚，難以提供這些腦區(qū)變化的準(zhǔn)確解釋。在今后的研究中，我們將繼續(xù)完善相關(guān)內(nèi)容。

綜上所述，我們對(duì)功能性大腦網(wǎng)絡(luò)的圖論研究表明，T2DM 組及HC 組的大腦網(wǎng)絡(luò)均表現(xiàn)出經(jīng)濟(jì)的小世界屬性。T2DM 會(huì)導(dǎo)致局部信息傳遞效率降低，且與認(rèn)知功能、同型半胱氨酸和血紅蛋白存在相關(guān)性。T2DM 患者右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)嗅皮質(zhì)、右側(cè)緣上回、左側(cè)顳中回腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著降低，左側(cè)眶部額上回、左側(cè)眶部額中回、右側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)楔葉腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)局部效率顯著升高，提示T2DM 患者大腦中存在認(rèn)知、記憶、情感和情緒等腦功能活動(dòng)異常，也存在減輕腦功能損害的代償機(jī)制，為DE的研究提供了新的視角，對(duì)T2DM 大腦網(wǎng)絡(luò)改變機(jī)制進(jìn)一步探索提供了線索。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。