術(shù)前MRI影像組學(xué)列線圖對(duì)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

朱永琪，紀(jì)華，朱彥芳，呂靜，劉云

乳腺癌居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，每年約3%～10%的新發(fā)乳腺癌患者確診時(shí)即伴發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]，這是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的首要原因，其中腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node，ALN)是最常見的轉(zhuǎn)移途徑[3]。在臨床工作中，常規(guī)影像學(xué)檢查主要通過(guò)形態(tài)學(xué)來(lái)評(píng)估ALN是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，存在敏感度低等缺點(diǎn)[4]。前哨淋巴結(jié)活檢是診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(axillary lymph node metastasis，ALNM)的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其屬于侵入性檢查，可導(dǎo)致患側(cè)上肢水腫、疼痛及感覺障礙等多種相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[5-6]。因此術(shù)前無(wú)創(chuàng)并準(zhǔn)確地評(píng)估ALN的性質(zhì)對(duì)于判斷乳腺癌患者的臨床分期和選擇個(gè)體化治療方案至關(guān)重要。

影像組學(xué)通過(guò)從傳統(tǒng)影像圖像中挖掘能夠反映腫瘤潛在病理及生理學(xué)信息的高通量特征[7]，同時(shí)通過(guò)解析影像特征與臨床信息之間的相關(guān)性，為臨床提供有價(jià)值的診斷及預(yù)后信息[8]，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤患者的精準(zhǔn)診療，使患者最大化受益。近年來(lái)，多位學(xué)者[9-11]通過(guò)乳腺癌ALN 常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)來(lái)評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)。然而，ALNM 與非ALNM 形態(tài)學(xué)之間具有一定的重疊，因此單純運(yùn)用ALN 形態(tài)學(xué)特征對(duì)ALNM 進(jìn)行評(píng)估的效能不佳。本研究通過(guò)建立基于乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)標(biāo)簽，并結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素，構(gòu)建用于乳腺癌ALNM 的綜合預(yù)測(cè)模型，運(yùn)用列線圖直觀可視化綜合預(yù)測(cè)模型，為乳腺癌ALNM 的術(shù)前無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)提供新的策略。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院科研倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意(批準(zhǔn)文號(hào)：KYLL-2022-0001)?；仡櫺苑治鰧幭尼t(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2016年8月至2020年12月經(jīng)病理確診為浸潤(rùn)性乳腺癌女性患者的影像資料及臨床病理資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前行乳腺動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)(dynamic contrast-enhanced，DCE) MRI檢查且圖像符合放射科質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；(2)術(shù)中進(jìn)行乳腺淋巴結(jié)活檢或清掃術(shù)；(3)臨床、影像及病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)乳腺DCE-MRI檢查前行活檢、放療或化療；(2)非腫塊型乳腺癌；(3)同時(shí)患有其他惡性腫瘤疾病或血液系統(tǒng)疾病。最終，本研究共納入169例患者，均為女性，年齡30～83 (53.17±10.89)歲。采用Python隨機(jī)抽樣方法將納入病例按7∶3比例分為訓(xùn)練集(n=118)與驗(yàn)證集(n=51)。

1.2 MRI掃描方法與成像序列

采用美國(guó)GE Signa 1.5 T超導(dǎo)型MRI系統(tǒng)進(jìn)行掃描，配置8通道乳腺專用相控陣表面線圈。患者俯臥位，使乳腺自然下垂于線圈內(nèi)并緊貼線圈，掃描范圍包括雙側(cè)乳腺及腋窩區(qū)域。平掃序列包括：軸位T1加權(quán)成像(T1 weighted imaging，T1WI)、軸位T2快速自旋回波序列(T2 weighted fast spin echo，T2 FSE)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、矢狀位T2加權(quán)成像。Ax T2 FSE IDEAL：TR/TE=7000 ms/83 ms，層厚=5 mm，矩陣=256×224，F(xiàn)OV=35 cm×35 cm。增強(qiáng)掃描序列：行軸位T1 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)掃描(dynamic contrast-enhanced T1 weighted imaging，DCE-T1WI)，經(jīng)前臂靜脈注入對(duì)比劑釓雙胺(通用醫(yī)療保健，愛爾蘭)，注射流率2.0 mL/s，劑量0.2 mmol/kg，注射前行蒙片掃描，注射后開始連續(xù)無(wú)間隔掃描7次，每個(gè)期相掃描時(shí)間54 s，共378 s，TR/TE=4 ms/2 ms，層厚=1 mm，矩陣=320×320，F(xiàn)OV=32 cm×32 cm。

1.3 影像學(xué)評(píng)估及臨床病理資料

由兩位放射科高年資診斷醫(yī)生獨(dú)立評(píng)估術(shù)前乳腺M(fèi)RI檢查影像資料，分別做出淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移的診斷，當(dāng)診斷意見不統(tǒng)一時(shí)由兩位放射科醫(yī)生討論后達(dá)成一致。MRI語(yǔ)義特征評(píng)估內(nèi)容包括[4,12]：(1)淋巴門結(jié)構(gòu)消失或異常；(2)淋巴結(jié)皮髓質(zhì)界限不清；(3)淋巴結(jié)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve，TIC)呈流出型；(4) DWI 呈高信號(hào)；(5)短軸與長(zhǎng)軸比＞0.6。當(dāng)滿足以上其中一項(xiàng)時(shí)，即為淋巴結(jié)陽(yáng)性，否則為陰性。在DCE-T1WI 序列測(cè)量腫瘤最大層面長(zhǎng)徑。

收集納入病例的臨床及病理資料，包括年齡、絕經(jīng)狀況、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR)、血小板淋巴細(xì)胞比值(plateletto-lymphocyte ratio，PLR)。根據(jù)Gallen 國(guó)際專家共識(shí)[13]，Ki-67 增殖指數(shù)判定標(biāo)準(zhǔn)：Ki-67≥14%為陽(yáng)性；＜14%為陰性。根據(jù)指南[14]，雌激素受體(estrogen receptor，ER)及孕激素受體(progesterone receptor，PR)免疫組織化學(xué)檢測(cè)的閾值為≥1%，即陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥1%為陽(yáng)性表達(dá)。根據(jù)免疫組化切片，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)表達(dá)狀態(tài)分為四級(jí)：0，1+，2+及3+，0 和1+為HER2 陰性，3+為HER2 陽(yáng)性，2+者需進(jìn)一步應(yīng)用熒光原位雜交法檢測(cè)，若HER2 基因擴(kuò)增則判定為HER2 陽(yáng)性，反之為HER2 陰性[15]。淋巴結(jié)術(shù)后病理組織學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)：逐層切片病理檢測(cè)，可聯(lián)合或不聯(lián)合免疫組織化學(xué)染色，若發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶或孤立性腫瘤細(xì)胞即為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶可以位于淋巴結(jié)內(nèi)、突破被膜或完全淋巴結(jié)外侵犯脂肪[16]。

1.4 圖像分割與特征提取

從寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院圖像存儲(chǔ)和通信系統(tǒng)中檢索并獲取乳腺DCE-MRI 圖像，使用MRIcron 安裝包中“dcm2niigui.exe”將DICOM 格式DCE 圖像轉(zhuǎn)換為各期掃描圖像，并保存為NIFTI格式。所有圖像在進(jìn)行感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)勾畫前均進(jìn)行偏置場(chǎng)矯正，以消除由于磁場(chǎng)不均勻?qū)е滦盘?hào)強(qiáng)度變化[17]。采用3D-slicer (http:www.slicer.org)開源軟件進(jìn)行圖像分割及特征提取，由1 名具有5 年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科主治醫(yī)師對(duì)VOI進(jìn)行逐層手動(dòng)勾畫，勾畫策略采取沿病灶邊緣全部勾畫，避開壞死部分，最后得到整個(gè)瘤體VOI (圖1)。再由1名具有10年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科主任醫(yī)師進(jìn)行重新勾畫，并評(píng)估測(cè)量者間一致性。

圖1 使用3D-slicer手動(dòng)逐層勾畫感興趣區(qū)。1A為單層感興趣區(qū)，1B～1C為獲得的整個(gè)瘤體體積。Fig. 1 Using the 3d-slicer to manually delineate the region of interest layer by layer. 1A is the single-layer region of interest,and 1B-1C is the entire tumor volume.

選用3D-slicer軟件中radiomics模塊進(jìn)行特征提取。共提取200個(gè)影像學(xué)特征，包括形態(tài)學(xué)特征、一階統(tǒng)計(jì)特征、灰度共生矩陣、灰度游程長(zhǎng)度矩陣、灰度尺寸區(qū)域矩陣、鄰域灰度差矩陣、灰度相關(guān)矩陣。以上特征除形態(tài)學(xué)特征外，其余特征均進(jìn)行高斯拉普拉斯濾波變換，重采樣體素大小設(shè)置為3 mm×3 mm×3 mm，卷積核大小設(shè)置為4 mm、5 mm。具體影像組學(xué)特征名稱見補(bǔ)充材料影像組學(xué)特征及分類。

1.5 預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及驗(yàn)證

采用Python (http:www.python.org)進(jìn)行特征篩選及模型構(gòu)建，在訓(xùn)練集中，首先對(duì)特征進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理。使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)及LASSO 算法進(jìn)行特征降維，篩選出與ALNM 相關(guān)的影像組學(xué)特征，結(jié)合加權(quán)系數(shù)構(gòu)建每位患者的影像組學(xué)評(píng)分，采用5 折交叉驗(yàn)證方法驗(yàn)證算法的穩(wěn)定性。本研究共建立3 個(gè)預(yù)測(cè)模型，即通過(guò)篩選相關(guān)特征，使用Logistic 回歸模型構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽(模型一)，采用L2 正則項(xiàng)防止模型過(guò)擬合。通過(guò)Logistic回歸分析篩選出臨床危險(xiǎn)因素并建立臨床模型(模型二)，基于臨床危險(xiǎn)因素和影像組學(xué)標(biāo)簽建立聯(lián)合模型(模型三)。應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線及校準(zhǔn)曲線評(píng)估各預(yù)測(cè)模型的性能，使用Delong 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)不同預(yù)測(cè)模型間ROC 曲線下面積(area under the curve，AUC)的差異，使用決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床價(jià)值。最后在驗(yàn)證集中驗(yàn)證各個(gè)模型的效能。使用R 軟件(http://www.r-project.org)中“rms”包構(gòu)建列線圖將最優(yōu)模型可視化。校準(zhǔn)曲線采用“boot”方法，重抽樣1000 次進(jìn)行驗(yàn)證。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R 4.0.5 版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較訓(xùn)練集與驗(yàn)證集間各指標(biāo)的差異，對(duì)兩個(gè)數(shù)據(jù)集患者年齡采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(符合正態(tài)性，方差齊性檢驗(yàn))；乳腺癌分子分型、乳腺癌病理分級(jí)及是否絕經(jīng)采用χ2檢驗(yàn)。將單因素Logistic回歸分析中P＜0.05的指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸分析，當(dāng)P＜0.05 時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理資料比較

對(duì)169 名患者訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的臨床病理資料進(jìn)行差異性比較，年齡、乳腺癌分子分型、乳腺癌病理分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，是否絕經(jīng)在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) (表1)。在訓(xùn)練集中，對(duì)ALNM 陽(yáng)性組及陰性組臨床指標(biāo)(年齡、腫瘤直徑、NLR、PLR、病理分級(jí)、分子分型、Ki-67及MR觀察淋巴結(jié)狀態(tài))進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)Youden 指數(shù)評(píng)價(jià)NLR、PLR 最佳診斷臨界值分別為1.59、78.38。單因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示PLR、Ki-67、MR 觀察淋巴結(jié)狀態(tài)與ALNM 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表2)，進(jìn)一步納入多因素Logistic 回歸分析PLR、Ki-67、MRI 觀察淋巴結(jié)狀態(tài)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) (表3)。

表1 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者臨床病理資料比較Tab.1 Comparison of clinicopathological data of patients in the training set and the test set

表2 訓(xùn)練集ALNM陽(yáng)性組與陰性組患者臨床病理資料單因素邏輯回歸比較Tab.2 Univariate logistic regression comparison of clinical and pathological data of patients in ALNM positive group and negative group in the training set

表3 訓(xùn)練集ALNM陽(yáng)性組與陰性組患者臨床病理資料多因素邏輯回歸比較Tab.3 Multivariate logistic regression comparison of clinicopathological data of patients in ALNM positive group and negative group in the training set

2.2 特征組內(nèi)及組間一致性評(píng)估

應(yīng)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)進(jìn)行一致性評(píng)估，2 名醫(yī)師提取的影像組學(xué)特征ICC 值范圍0.83～0.98。ICC＞0.75，表明一致性較好，因此選擇第一名醫(yī)師提取特征進(jìn)行分析。

2.3 影像組學(xué)特征篩選及標(biāo)簽建立

提取每位患者DCE-MRI第3期掃描圖像200個(gè)特征，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)共篩選出63 個(gè)特征(P＜0.05)，隨后使用LASSO 算法采用5 折交叉驗(yàn)證篩選出10個(gè)與乳腺癌ALNM相關(guān)的影像組學(xué)特征(圖2)?；谶@些特征結(jié)合加權(quán)系數(shù)構(gòu)建每個(gè)患者影像組學(xué)評(píng)分(表4)。

圖2 乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的影像組學(xué)特征。2A 表示每個(gè)lambda下特征系數(shù)的變化，橫坐標(biāo)log(lambda)，縱坐標(biāo)特征系數(shù)值。2B表示不同lambda 下每一折交叉驗(yàn)證的均方誤差(MSE)結(jié)果。橫坐標(biāo)為log(lambda)，縱坐標(biāo)為MSE，藍(lán)色所代表的是標(biāo)準(zhǔn)差。Fig.2 Imaging features related to axillary lymph node metastasis in breast cancer. 2A shows the change of the feature coefficient under each lambda,the abscissa log (lambda), and the ordinate feature coefficient value.2B represents the MSE results of each fold cross-validation under different lambdas. The abscissa is log (lambda), the ordinate is mean squared error(MSE),and the blue represents the standard deviation.

表4 篩選的影像組學(xué)特征與其對(duì)應(yīng)的特征系數(shù)Tab.4 Selected radiomic features and their corresponding coefficients

2.4 預(yù)測(cè)模型建立與評(píng)估

本研究構(gòu)建3 個(gè)模型，模型一：將篩選與乳腺癌ALNM 相關(guān)的10 個(gè)影像組學(xué)特征，采用Logistic 模型構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，模型在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的準(zhǔn)確率分別為75.97%、72.59%，AUC 值分別為0.86、0.74(圖3A)。模型二：通過(guò)多因素Logistic 回歸模型篩選出3 個(gè)臨床危險(xiǎn)因素，包括PLR、Ki-67、MR 觀察腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，建立臨床預(yù)測(cè)模型，模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的準(zhǔn)確率分別為79.87%、78.43%，AUC 值分別為0.83、0.78 (圖3B)。模型三：基于臨床危險(xiǎn)因素與影像組學(xué)標(biāo)簽建立的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，訓(xùn)練集與驗(yàn)證集準(zhǔn)確率分別為79.46%、80.39%，AUC 值分別為0.86、0.80 (圖3C)。

圖3 影像組學(xué)標(biāo)簽、臨床模型、聯(lián)合模型的受試者工作特征曲線及曲線下面積，藍(lán)色代表訓(xùn)練集，黃色代表驗(yàn)證集。Fig. 3The receiver operating characteristic curve and area under the curve of radiomics signatures, clinical model, and combined model. Blue line represents the training set, and yellow line represents the test set.

Delong 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，在訓(xùn)練集中，聯(lián)合模型的AUC 值高于臨床模型的AUC 值(P=0.02)；在驗(yàn)證集中，聯(lián)合模型的AUC 值高于影像組學(xué)標(biāo)簽的AUC 值(P=0.04)，其余模型間AUC值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。各預(yù)測(cè)模型的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positive predictive value, PPV)及陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value, NPV)見表5、6。DCA顯示當(dāng)訓(xùn)練集閾值概率在0.01 到0.92 范圍內(nèi)，驗(yàn)證集閾值概率在0.32 到0.76 范圍內(nèi)，聯(lián)合預(yù)測(cè)模型具有良好的臨床運(yùn)用價(jià)值(圖4)。使用列線圖將聯(lián)合預(yù)測(cè)模型進(jìn)行可視化(圖5)，根據(jù)不同指標(biāo)對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)的總和越高，預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大。列線圖顯示影像組學(xué)評(píng)分對(duì)應(yīng)線段長(zhǎng)度最長(zhǎng)，表明其在模型中權(quán)重最大。校準(zhǔn)曲線顯示模型在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集預(yù)測(cè)效能良好(圖6)。

表5 訓(xùn)練集中不同模型的預(yù)測(cè)性能Tab.5 Predictive performance of different models in the training set

表6 驗(yàn)證集中不同模型的預(yù)測(cè)性能Tab.6 Predictive performance of different models in the test set

圖4 決策曲線。橫坐標(biāo)表示閾值概率，縱坐標(biāo)表示凈獲益。Fig. 4 Decision curve. The abscissa represents the threshold probability,and the ordinate represents the net benefit.

圖5 聯(lián)合模型列線圖。Fig.5 Nomogram of the combined model.

圖6 聯(lián)合模型校準(zhǔn)曲線。Fig.6 Calibration curve of the combined model.

3 討論

乳腺癌ALNM 不僅是影響患者預(yù)后的重要因素，也是確定患者乳腺癌分期并指導(dǎo)新輔助化療的關(guān)鍵性指標(biāo)[18]。本研究構(gòu)建了基于腫瘤影像組學(xué)特征、MRI 語(yǔ)義特征和臨床病理指標(biāo)的列線圖，根據(jù)不同類型特征共建立3 種模型對(duì)乳腺ALN 狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測(cè)，即影像組學(xué)標(biāo)簽、臨床模型和聯(lián)合模型。在訓(xùn)練集中，聯(lián)合模型的AUC 值高于臨床模型的AUC 值(P=0.02)，證明基于乳腺M(fèi)RI 的影像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)軌蛴行嵘R床模型的預(yù)測(cè)效能。在驗(yàn)證集中，聯(lián)合模型的AUC值高于影像組學(xué)標(biāo)簽的AUC 值(P=0.04)，證明聯(lián)合模型中Ki-67、PLR 及MR 觀察淋巴結(jié)狀態(tài)這些臨床危險(xiǎn)因素能夠彌補(bǔ)單純影像組學(xué)標(biāo)簽對(duì)ALNM 預(yù)測(cè)效能的不足。

3.1 影像組學(xué)預(yù)測(cè)乳腺癌ALNM的價(jià)值

研究表明腫瘤微環(huán)境中含有多種免疫細(xì)胞、血管和細(xì)胞外基質(zhì)，免疫細(xì)胞分布和血管形成的改變可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[19]。然而，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查對(duì)評(píng)估腫瘤微環(huán)境改變的價(jià)值有限，尤其對(duì)早期乳腺癌ALN 狀態(tài)的預(yù)測(cè)更缺乏特異性。影像組學(xué)作為定量成像的一個(gè)新興領(lǐng)域，可通過(guò)深入挖掘高通量圖像特征進(jìn)行腫瘤異質(zhì)性的解析[20]。有研究表明影像組學(xué)特征可以反映腫瘤的分子亞型、基因特征及腫瘤微環(huán)境的信息[21]。本研究篩選的影像組學(xué)特征鄰域灰度差矩陣(neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM)-粗糙度在乳腺癌ALNM陽(yáng)性組與陰性組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且對(duì)于影像組學(xué)標(biāo)簽的貢獻(xiàn)最大(特征系數(shù)的絕對(duì)值最大)，說(shuō)明該特征對(duì)乳腺癌ALNM 的預(yù)測(cè)價(jià)值。NGTDM 紋理特征值反映了體素與其相鄰體素之間的強(qiáng)度差異，其中粗糙度是中心體素與其鄰域之間平均差異的衡量標(biāo)準(zhǔn)，并表明空間的變化速率，其值越高，提示空間變化率越低，局部的紋理更加均勻。Chen 等[22]的研究表明NGTDM紋理特征，特別是延遲忙碌度及延遲粗糙度有助于區(qū)分孤立性肺結(jié)節(jié)的良惡性，推論其原因可能是由于良性結(jié)節(jié)的細(xì)胞在空間中更易分離，其忙碌度及粗糙度較惡性結(jié)節(jié)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中，粗糙度在乳腺癌ALNM 陽(yáng)性組與陰性組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于兩組間腫瘤異質(zhì)性、惡性程度等不同等因素使局部紋理不均勻所致。

近年來(lái)，影像組學(xué)成為研究乳腺癌良惡性鑒別、分子分型及療效評(píng)估等領(lǐng)域的重要方法。本研究結(jié)合術(shù)前乳腺DCE-MRI 影像組學(xué)特征及臨床危險(xiǎn)因素構(gòu)建綜合預(yù)測(cè)模型并繪制列線圖，有效提升了傳統(tǒng)影像診斷效能。這與Yu 等[23]研究結(jié)果相似，也再次說(shuō)明影像組學(xué)模型對(duì)于乳腺癌ALNM的預(yù)測(cè)價(jià)值。除MRI 外，乳腺鉬靶的應(yīng)用范圍較廣，很多學(xué)者基于此項(xiàng)檢查進(jìn)行研究。Tan 等[24]通過(guò)乳腺鉬靶頭尾位影像組學(xué)特征及臨床危險(xiǎn)因素建立乳腺癌ALNM預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示訓(xùn)練集及驗(yàn)證集AUC 分別為0.707、0.657。本研究考慮由于鉬靶存在正常組織和病變之間的重疊，可能干擾紋理信息，且對(duì)于致密型腺體或非腫塊型病變的勾畫相對(duì)困難，因此選擇在DCE-T1WI 第三期掃描圖像中分割病灶，源于此期強(qiáng)化程度最高，最能反映腫瘤血流灌注情況。通過(guò)逐層勾畫，提取腫瘤的整體病變特征，這與Mao 等[25]使用DCE-MRI 峰值時(shí)相圖預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究方法相似。

3.2 MRI語(yǔ)義特征對(duì)ALNM的診斷價(jià)值

薛梅等[11]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)改變與ALNM 相關(guān)，本研究在納入MRI 語(yǔ)義特征(腫瘤直徑、MR 觀察淋巴結(jié)狀態(tài))中，只有MR 觀察淋巴結(jié)狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。研究表明乳腺癌ALNM 轉(zhuǎn)移機(jī)制是腫瘤細(xì)胞首先通過(guò)包膜下竇中的傳入淋巴沉積物進(jìn)入淋巴結(jié)(區(qū)域擴(kuò)散)，在該位置生長(zhǎng)并最終取代局部正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，然后擴(kuò)散到遠(yuǎn)處區(qū)域[26]。根據(jù)“種子和土壤”理論，ALNM 的啟動(dòng)依賴于腫瘤細(xì)胞(種子)和ALN 微環(huán)境(土壤)的協(xié)同作用，有研究發(fā)現(xiàn)包含腫瘤原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)的MRI 影像組學(xué)模型提高了單一區(qū)域預(yù)測(cè)ALNM 的性能[21]。由于多個(gè)可疑淋巴結(jié)同時(shí)存在時(shí)無(wú)法選擇合適的VOI進(jìn)行影像組學(xué)研究，因此本研究根據(jù)MRI 形態(tài)學(xué)特征及功能學(xué)特征(TIC 是否是流出型、DWI 是否高信號(hào))對(duì)ALN 狀態(tài)做出診斷。Martellato 等[27]研究表明MRI 觀察乳腺癌患者腋窩無(wú)脂肪門結(jié)構(gòu)的淋巴結(jié)及其數(shù)量與病理淋巴轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，這也再次印證MRI 在發(fā)現(xiàn)和診斷ALN 狀態(tài)有一定的應(yīng)用價(jià)值。

3.3 乳腺癌臨床特征預(yù)測(cè)ALNM的價(jià)值

乳腺癌不同治療策略的選擇、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及臨床預(yù)后與分子分型中的生物標(biāo)記物高度相關(guān)[28-30]，Ki-67作為乳腺癌分型與預(yù)后分子指標(biāo)[31]，能夠反映腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)[32]，研究表明原發(fā)腫瘤中Ki-67 的高表達(dá)是轉(zhuǎn)移性乳腺癌不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素[33]。近年來(lái)，PLR 被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤，如肺癌及結(jié)直腸癌等的預(yù)后預(yù)測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子促進(jìn)了腫瘤相關(guān)血管生成，加速了腫瘤的生長(zhǎng)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[34]。盡管血液中炎癥細(xì)胞在腫瘤預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確，但血液細(xì)胞參數(shù)的改變，反映了免疫系統(tǒng)抗腫瘤和促腫瘤功能之間的動(dòng)態(tài)平衡，可以通過(guò)計(jì)算白細(xì)胞的不同成分(中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)來(lái)評(píng)估[35]。Koh 等[36]發(fā)現(xiàn)PLR 與乳腺癌ALNM 的數(shù)量顯著相關(guān)，對(duì)早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率較高，說(shuō)明PLR 可以用于乳腺癌ALNM 的預(yù)測(cè)。本研究中，Ki-67 與PLR 對(duì)聯(lián)合預(yù)測(cè)模型列線圖的貢獻(xiàn)權(quán)重較小，但作為乳腺癌ALNM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，提高了模型的預(yù)測(cè)效能。

本研究不足之處：(1)本研究為回顧性研究，樣本存在一定的選擇性偏移；(2)本研究為單中心研究且樣本量較小，后續(xù)需要通過(guò)多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證該模型，以提升模型的泛化性能；(3)本研究VOI 采用手動(dòng)方式進(jìn)行勾畫，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，今后可采用半自動(dòng)或基于人工智能的自動(dòng)勾畫手段提高病灶標(biāo)記的效率及一致性。

因此，本研究通過(guò)基于乳腺M(fèi)RI影像組學(xué)標(biāo)簽和臨床危險(xiǎn)因素所綜合構(gòu)建的列線圖來(lái)術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌ALNM 的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床的精準(zhǔn)診療提供新的策略和方法。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。