朱蕓,張書海,王小雷,楊昭,李淑華,楊麗,湯曉敏,馬宜傳,謝宗玉*
乳腺癌是我國(guó)女性最常見的惡性腫瘤,發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),在女性惡性腫瘤中位居首位。乳腺癌包括多種類型,其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)占據(jù)大約70%,是威脅女性健康最大的一種類型[1-2]。前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)反映了淋巴結(jié)(lymph node,LN)的組織學(xué)狀態(tài),在乳腺癌分期、選擇合適的治療方式及預(yù)后的評(píng)估中都至關(guān)重要[3]。目前臨床上多采用腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND)或前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)來確定SLN 的狀態(tài)。然而,這些方式都是有創(chuàng)的,常引起一定的并發(fā)癥,如上肢淋巴水腫、感覺障礙、肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等,影響患者的生活質(zhì)量及精神狀態(tài)[4-5]。此外,術(shù)前注射放射性示蹤劑、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)以及SLNB期間可能出現(xiàn)的假陽性結(jié)果等限制因素不容忽視[6]。因此如果能夠在ALND 或SLNB 術(shù)前,找到一種方便直觀且較為準(zhǔn)確的評(píng)估SLN 狀態(tài)的方法具有重要意義。目前MRI 和鉬靶(mammography,MG)是術(shù)前評(píng)估乳腺癌分期及LN轉(zhuǎn)移與否的主要影像學(xué)手段,但是他們都有各自的局限性。MG 是乳腺癌篩查首選的影像檢查方法,對(duì)鈣化敏感度高,但對(duì)致密型腺體的敏感度較低[7]。MRI的多方位、多參數(shù)、多序列成像,可以作為MG重要的補(bǔ)充檢查手段,獲取更多的信息。其中T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging,T2WI)頻率衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(spectral attenuated inversion recovery,SPAIR),能清除病灶周圍高信號(hào)脂肪成分,顯示病灶內(nèi)部及周圍含水成分;擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)上有助于顯示高信號(hào)的病灶,在發(fā)現(xiàn)隱匿病灶、明確病變范圍等方面有優(yōu)勢(shì);動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)可以顯示病灶的強(qiáng)化方式及程度,分析病灶內(nèi)部的血流動(dòng)力學(xué)特征。但MRI 對(duì)鈣化識(shí)別能力有限,特異度較差,容易造成假陽性從而導(dǎo)致不必要的活檢和過度治療。目前還沒有基于術(shù)前MRI、MG 影像特征聯(lián)合臨床病理構(gòu)建的列線圖用來預(yù)測(cè)SLN 轉(zhuǎn)移的研究,本研究以腫塊型IDC 為研究對(duì)象,探討基于術(shù)前MRI、MG 影像特征聯(lián)合臨床病理因素構(gòu)建的列線圖在預(yù)測(cè)SLN 轉(zhuǎn)移中的價(jià)值。
回顧性分析2018 年1 月至2021 年4 月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院乳腺癌患者臨床病理及影像資料,共納入312 例IDC 患者,均為女性,年齡23~73(49.4±9.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理證實(shí)為IDC 患者;(2)術(shù)前或穿刺活檢前行MRI和MG檢查;(3)病灶為腫塊型;(4)原發(fā)性乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)雙乳癌或隱匿性乳腺癌;(2) MRI 及MG 檢查前行放化療等輔助治療;(3)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者;(4)圖像質(zhì)量不佳或資料缺失。
將312例IDC患者按3∶1隨機(jī)分成訓(xùn)練組(234例)與驗(yàn)證組(78例)。記錄所有患者的臨床資料及術(shù)后病理信息。包括:年齡、腫瘤位置、腫瘤象限、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)量、臨床T分期、LN觸診、病理分級(jí)、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2,HER2)、Ki-67、脈管浸潤(rùn)、SLN 轉(zhuǎn)移情況。當(dāng)病灶數(shù)量≥2 個(gè),僅對(duì)最大病灶進(jìn)行評(píng)估[8]。本研究經(jīng)過蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),免除受試者知情同意,批準(zhǔn)文號(hào):2020-84。
(1)采用Philips Achieva 3.0 T雙梯度超導(dǎo)型MRI掃描儀,SENSE 7通道乳腺專用線圈。采取俯臥位,雙乳置于線圈環(huán)槽中。MRI 掃描序列和參數(shù):(1) SE T1WI:TR 400 ms,TE 10 ms,層厚5 mm,層間距1 mm,F(xiàn)A 90°,F(xiàn)OV 350 mm×350 mm,矩陣 216×194,NEX 2.0;(2) FSE T2WI SPAIR:TR 5000 ms,TE 60 ms,層厚5 mm,層間距1 mm,F(xiàn)A 90°,F(xiàn)OV 350 mm×350 mm,矩陣 260×274,NEX 1.0;(3) DWI:TR 2500 ms,TE 40 ms,層厚5 mm,層間距1 mm,F(xiàn)A 90°,F(xiàn)OV 350 mm×350 mm,矩陣 184×95,NEX 2.0,b=0、800 s/mm2;(4) DCE-MRI:TR 4.8 ms,TE 2.4 ms,層厚5 mm,層間距1 mm,F(xiàn)A 10°,F(xiàn)OV 350 mm×350 mm,矩陣252×339,NEX 1.0。分6 個(gè)時(shí)相采集圖像,每個(gè)時(shí)相掃描80 s,從第2 個(gè)時(shí)相掃描開始,對(duì)比劑為釓噴酸葡胺(拜耳先靈醫(yī)藥公司,德國(guó)),劑量為0.2 mmol/kg,隨后以流速1.5 mL/s 注射生理鹽水20 mL。在Philips Extended MR Workspace EWS工作站,選取病灶強(qiáng)化最明顯的位置畫感興趣區(qū),盡量避開囊變壞死區(qū),繪制時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time intensity curve,TIC)。
(2)采用德國(guó)Siemens Mammomat Inspiration乳腺X 線機(jī),行頭尾位及內(nèi)外斜位標(biāo)準(zhǔn)雙體位投照,采用自動(dòng)曝光裝置,必要時(shí)進(jìn)一步行數(shù)字乳腺斷層攝影。
分別由一名具有18年影像診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師與一名具有15年影像診斷經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行獨(dú)立閱片,依照第5版美國(guó)放射學(xué)院的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)[9](Breast Imaging Reporting and Data System,BI-RADS)進(jìn)行圖像分析,當(dāng)意見出現(xiàn)分歧時(shí),經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。MRI評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:(1)背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)(background parenchymal enhancement,BPE):指纖維腺體組織的正常強(qiáng)化,大約在強(qiáng)化后90 s 出現(xiàn),包括極少、輕度、中度、重度;(2)纖維腺體組織構(gòu)成分類:幾乎全部為脂肪(a型),散在分布的纖維腺體組織(b 型),不均勻分布的纖維腺體組織(c 型),致密纖維腺體組織(d 型);(3)腫塊形狀:卵圓形(包括分葉狀)、圓形、不規(guī)則形;(4)腫塊邊緣:清晰、不清晰;(5)病灶強(qiáng)化特點(diǎn):均勻、不均勻、邊緣強(qiáng)化;(6) TIC曲線:持續(xù)上升型(Ⅰ型)、平臺(tái)型(Ⅱ型)和速升速降型(Ⅲ型);(7) BI-RADS 分類;(8)是否伴有腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node,ALN)轉(zhuǎn)移(圖1)。MG 評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:(1)腫塊邊緣:規(guī)則、不規(guī)則;(2)病灶內(nèi)有無鈣化;(3) BI-RADS分類;(4)是否伴有ALN轉(zhuǎn)移。根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道[10-11],ALN發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí),主要影像征象包括:(1)形態(tài)改變:LN門結(jié)構(gòu)消失、偏心性皮質(zhì)增厚、LN邊緣不規(guī)則、短徑≥10 mm、縱橫比減小(常<2)、形態(tài)近似圓形、LN融合;(2)LN強(qiáng)化:強(qiáng)化幅度增高、不均勻強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化、DWI呈高信號(hào)、TIC為Ⅱ型或Ⅲ型。
ER、PR 判定標(biāo)準(zhǔn):陽性細(xì)胞≤10%為陰性,>10%為陽性;HER2 判定標(biāo)準(zhǔn):+++為陽性,-/+為陰性,++或++~+++時(shí)用熒光原位雜交檢測(cè)存在基因是否擴(kuò)增;脈管浸潤(rùn)判定標(biāo)準(zhǔn):以D2-40 和CD34 分別標(biāo)記淋巴管和血管,D2-40和CD34陽性的淋巴管和血管內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞即可判定為脈管浸潤(rùn)。
采用SPSS 26.0 和R 軟件(版本3.5.1)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以“例(%)”表示。兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn),對(duì)于四格表,當(dāng)總樣本量n≥40,且頻數(shù)T≥5,采用χ2檢驗(yàn);n≥40,且至少1 個(gè)1≤T<5,采用校正χ2檢驗(yàn);n<40 或至少1 個(gè)T<1,采用Fisher 精確檢驗(yàn)。對(duì)于多行多列表,不超過20%單元格的T<5,采用χ2檢驗(yàn);如果超過20%單元格的T<5,或至少1 個(gè)T<1,采用Fisher 精確檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析,篩選出獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,構(gòu)建預(yù)測(cè)SLN 轉(zhuǎn)移的列線圖模型。通過繪制ROC曲線,利用ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)、校準(zhǔn)曲線、Hosmer-Lemeshow (H-L)檢驗(yàn)對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
312 例患者中,訓(xùn)練組234 例,驗(yàn)證組78 例?;颊叩呐R床病理、MRI、MG 特征在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) (表1~3),可用于模型的構(gòu)建與驗(yàn)證。
表1 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組臨床病理特征的比較Tab.1 Comparison of clinicopathological features between the training and validation groups
表2 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組MRI特征的比較Tab.2 Comparison of MRI features between the training and validation groups
表3 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組MG特征的比較Tab.3 Comparison of MG features between the training and validation groups
使用訓(xùn)練組數(shù)據(jù)進(jìn)行模型的構(gòu)建,訓(xùn)練組234例IDC中,SLN陰性組158例,陽性組76例,2組患者的臨床病理、MRI、MG特征比較見表4~6。結(jié)果顯示,腫瘤最大徑、臨床T分期、LN觸診、PR、HER2、脈管浸潤(rùn)、MRI(腫塊形狀、BI-RADS 分類、ALN 狀態(tài))、MG (BI-RADS 分類、ALN 狀態(tài))這11 個(gè)變量在2 組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通過多因素Logistic 回歸分析,得到腫瘤最大徑(P=0.037)、LN 觸診(P=0.045)、MRI(ALN 狀態(tài)) (P=0.020)、MG (ALN 狀態(tài)) (P=0.022)、脈管浸潤(rùn)(P<0.001)為預(yù)測(cè)SLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表7)。使用R 軟件對(duì)這5 個(gè)變量繪制列線圖預(yù)測(cè)模型(圖2)。
表4 訓(xùn)練組臨床病理特征與SLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)性Tab.4 Correlation between clinicopathological features and sentinel lymph node metastasis in the training group
表7 預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析Tab.7 Multi-factor Logistic regression analysis for predicting SLN transfer
圖2 SLN轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型。Tumor_size:腫瘤最大徑(0:腫瘤最大徑<3 cm,1:腫瘤最大徑≥3 cm);Palpation:淋巴結(jié)觸診(0:陰性;1:陽性);MRI_LN:MRI 上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(0:陰性;1:陽性);MG_LN:鉬靶上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(0:陰性;1:陽性);LVSI:脈管浸潤(rùn)(0:否;1:是)。Fig. 2 The nomogram prediction model of SLN metastasis. Tumor_size:maximum diameter of tumor (0: tumor maximum diameter <3 cm; 1:tumor maximum diameter ≥3 cm); Palpation: lymph node palpation (0:negative; 1: positive); MRI_LN: LN metastasis on the MRI (0: negative;1: positive); MG_LN: LN metastasis on the MG (0: negative; 1: positive);LVSI:lymphovascular invasion(0:no;1:yes).
訓(xùn)練組與驗(yàn)證組AUC 值分別為0.908 (95%CI:0.863~0.942)和0.897 (95%CI:0.808~0.955),提示模型的預(yù)測(cè)能力好(圖3)。同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線,得到訓(xùn)練組與驗(yàn)證組中3條曲線走勢(shì)基本一致,提示模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。在Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)擬合優(yōu)度中得到,訓(xùn)練組:χ2=1.746,P=0.883,驗(yàn)證組:χ2=4.730,P=0.579,P均>0.05,提示模型的預(yù)測(cè)能力好。
圖3 訓(xùn)練組(3A)及驗(yàn)證組(3B) ROC 曲線,曲線下面積AUC 分別為0.908和0.897。Fig. 3 The ROC curve of the training (3A) and the verification (3B)groups,whose AUC is 0.908 and 0.897.
圖4 訓(xùn)練組(4A)及驗(yàn)證組(4B)校準(zhǔn)曲線。Fig. 4 The calibration curve of the training (4A) and verification (4B)groups.
表5 訓(xùn)練組MRI特征與SLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)性Tab.5 Correlation between MRI features and sentinel lymph node metastasis in the training group
表6 訓(xùn)練組MG特征與SLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)性Tab.6 Correlation between MG features and sentinel lymph node metastasis in the training group
本研究以腫塊型IDC 為研究對(duì)象,分析了術(shù)前MRI 及MG 影像特征與SLN 轉(zhuǎn)移的相關(guān)性,并聯(lián)合臨床病理因素,建立列線圖預(yù)測(cè)模型,通過內(nèi)部驗(yàn)證評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。研究結(jié)果表明,基于術(shù)前MRI及MG的影像特征聯(lián)合臨床病理因素構(gòu)建的列線圖模型能較好地預(yù)測(cè)SLN 轉(zhuǎn)移情況,直觀地計(jì)算出SLN 轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),可以作為SLNB術(shù)前與患者,尤其是極低風(fēng)險(xiǎn)患者討論后續(xù)治療時(shí)更容易接受的臨床工具。
近年來,有很多學(xué)者研究了乳腺癌LN 轉(zhuǎn)移與原發(fā)病灶的影像特征之間的相關(guān)性[12-13]。本研究單因素分析中MRI 上腫塊的形狀、BI-RADS 分類以及MG 上BI-RADS 分類與SLN 轉(zhuǎn)移有相關(guān)性,這可能是由于腫瘤的形狀越不規(guī)則,BI-RADS 分類越高提示腫瘤惡性可能性越高,侵襲性越強(qiáng),當(dāng)癌細(xì)胞過度增殖時(shí),更容易侵犯LN,發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。但在多因素分析中差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與本研究樣本量偏少以及與其他特征之間存在共線性產(chǎn)生假關(guān)聯(lián)。本研究中MRI及MG圖像上評(píng)價(jià)是否伴有ALN轉(zhuǎn)移是預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與馬微妹等[8]研究結(jié)果相符,可能是由于癌細(xì)胞通過淋巴管引起邊緣竇的異常增生,侵犯皮質(zhì)、髓質(zhì),從而導(dǎo)致LN門形態(tài)異常、LN皮質(zhì)增厚、邊緣不規(guī)則等改變[14-15]。
本研究中年齡、腫瘤的位置、數(shù)量及臨床T分期與SLN 轉(zhuǎn)移均無相關(guān)性,原發(fā)腫瘤的最大徑、LN 觸診與SLN 轉(zhuǎn)移相關(guān),這與Chen 等[16]研究結(jié)果相符。這可能是因?yàn)槟[瘤越大,生長(zhǎng)越活躍,腫瘤細(xì)胞過度增殖,越容易發(fā)生LN轉(zhuǎn)移。目前對(duì)于生物學(xué)預(yù)后因子對(duì)SLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值仍存在爭(zhēng)議[17],本研究顯示在單因素分析中,PR (+)、HER2 (+)與SLN轉(zhuǎn)移有相關(guān)性,在多因素回歸分析中,顯示無相關(guān)性,這與Chen 等[18]研究結(jié)果一致,而Xie 等[19]研究顯示PR (+)、HER2 (+)更容易發(fā)生SLN 轉(zhuǎn)移。本研究表明脈管浸潤(rùn)(+)更容易發(fā)生SLN 轉(zhuǎn)移,這與Okuno 等[20]研究結(jié)果一致。這可能主要由于癌細(xì)胞通過淋巴管或血管轉(zhuǎn)移至區(qū)域LN和遠(yuǎn)處臟器,癌細(xì)胞淋巴管浸潤(rùn)和血管浸潤(rùn)的發(fā)生在LN轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要角色。雖然脈管浸潤(rùn)只能通過腫瘤穿刺活檢或者術(shù)后病理獲得,屬有創(chuàng)性參數(shù),但是對(duì)比SLNB 及ALND 來說,還是容易獲得,且可以減少不必要的術(shù)后并發(fā)癥。
目前,關(guān)于乳腺癌LN 轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[21-23]。Liu 等[24]研究了基于臨床、病理及MG 特征的列線圖模型,得到AUC 為0.801,準(zhǔn)確率為70.3%。Wang 等[25]構(gòu)建了基于臨床病理及超聲特征的列線圖,得到AUC分別為0.907。還有學(xué)者[26]研究了基于DCE-MRI影像組學(xué)和臨床病理特征,建立SLN轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型,得到AUC為0.869。此外,Yang等[27]建立了預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移數(shù)目的列線圖模型,得到訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC 分別為0.845 和0.804。以往這些模型大多是提取單一手段的影像特征或單一組學(xué)特征,聯(lián)合兩種影像方法的研究比較少見。本研究的創(chuàng)新在于聯(lián)合了MRI、MG 這兩種常用的影像檢查方法,分析了原發(fā)腫瘤及ALN影像特征,并將臨床病理參數(shù)納入模型的構(gòu)建,提高了預(yù)測(cè)模型的效能。結(jié)果顯示,腫瘤最大徑≥3 cm、LN 觸診(+)、MRI (ALN+)、MG(ALN+)、脈管浸潤(rùn)(+)在列線圖上的分值分別為54、41、50、46、100,將各預(yù)測(cè)指標(biāo)的分值進(jìn)行總和,對(duì)應(yīng)在總分軸上,得到的概率值就反映了患者發(fā)生SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),從而有利于臨床醫(yī)生與患者之間進(jìn)行有效的溝通,制訂個(gè)體化治療方案。
(1)本研究根據(jù)BI-RADS 進(jìn)行圖像分析,由于腫塊和非腫塊這兩大類病變影像學(xué)特征描述的語言及描述角度不同,且腫塊型病灶多見,因此本研究?jī)H針對(duì)腫塊型病灶進(jìn)行研究,可能存在一定的選擇偏倚,后續(xù)會(huì)擴(kuò)大樣本量并將非腫塊型病灶進(jìn)一步納入研究;(2)本研究雖然進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證,但在投入臨床使用前仍需通過大樣本、多中心實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證模型的效能;(3)放射科醫(yī)師人工閱片獲取影像特征,可能存在一些主觀誤差;(4)本研究籠統(tǒng)地將ALN 的狀態(tài)定義為ALN 轉(zhuǎn)移與否,未將LN 具體影像特征作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)納入分析,在后續(xù)研究中將加入影像組學(xué)等數(shù)據(jù),爭(zhēng)取挖掘出更多有價(jià)值的信息。
綜上所述,基于術(shù)前影像學(xué)特征(MRI上ALN狀態(tài)、MG上ALN狀態(tài))及臨床病理因素(腫瘤最大徑、LN觸診、脈管浸潤(rùn))構(gòu)建的列線圖模型是一種預(yù)測(cè)腫塊型IDC患者SLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的新方法,可以有效地協(xié)助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),減少低風(fēng)險(xiǎn)患者不必要的侵入性LN切除和相關(guān)并發(fā)癥,使SLN轉(zhuǎn)移陰性患者受益。
作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。