鹽酸右美托咪定注射液與給藥器具的相容性研究

郭小鵬 魏俊玲

1.北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所制劑室，北京 102627；2.天澤恩源（天津）制藥有限公司制劑研發(fā)部，天津 301700

鹽酸右美托咪定是一種高效、高選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑。通過作用于兩種腎上腺素能受體而具有抗交感、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用[1-4]。上市的劑型為注射液，規(guī)格200 μg/2 ml，2008年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)其新適應(yīng)證：操作鎮(zhèn)靜，用于非插管患者在手術(shù)和其他操作過程的鎮(zhèn)靜[5-10]。鹽酸右美托咪定注射液在給藥前須用2 ml 鹽酸右美托咪定注射液加入48 ml 的0.9%的氯化鈉溶液中形成總體積為50 ml的溶液（濃度：4 μg/ml），輕輕搖動使其均勻混合后使用。在使用過程需要嚴(yán)格控制給藥速度，臨床上是采用微量注射泵和50 ml 注射器配合進(jìn)行給藥[11-12]。鹽酸右美托咪定注射液藥品說明書中提到了產(chǎn)品與天然橡膠的相容性問題，某些類型的天然橡膠可以吸附鹽酸右美托咪定，建議使用由合成或含有涂層橡膠墊圈制成的注射器[13-18]。因此，本研究考察了玻璃注射器、天然橡膠活塞注射器、合成橡膠活塞注射器、無膠塞注射器以及輸液管的相容性。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

CP225D 電子天平（北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；FE-20 型pH 計（梅特勒-托利多）；高效液相色譜儀（LC-20AT 泵，SPD-M20A 檢測器，SIL-20A 進(jìn)樣器，日本島津）；色譜柱（Kromasil Enternity-5-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 m）。

1.2 試劑

鹽酸右美托咪定注射液[2 ml∶200 μg（按右美托咪定計），批號17032417S，四川美大康華康藥業(yè)有限公司）；鹽酸右美托咪定對照品（純度99.8%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；磷酸二氫鈉（分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；乙腈（色譜純，F(xiàn)isher Scientific）；三乙胺（分析純，北京益利化學(xué)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱為KromasilREnternity-5-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 m），流動相為0.01 mol/L 磷酸二氫鈉溶液（稱取磷酸二氫鈉1.56 g，加水1000 ml 使溶解，加3 ml 三乙胺，用磷酸調(diào)pH 值為6.5）-乙腈（60∶40），柱溫30℃，流速1.0 ml/min，測定波長210 nm。進(jìn)樣體積20 μl，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算鹽酸右美托咪定的含量。系統(tǒng)適用性要求：理論板數(shù)按鹽酸右美托咪定峰計算不低于2000；鹽酸右美托咪定與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求；對照品溶液重復(fù)進(jìn)樣5 次，其峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0%。

2.2 對照品溶液的配制

取鹽酸右美托咪定對照品12 mg，精密稱定，置100 ml 量瓶中，加0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。

2.3 供試品溶液的配制

取本品6 支分別直接進(jìn)樣。

2.4 含量測定方法學(xué)驗證

2.4.1 專屬性 以0.9%氯化鈉為空白溶液，取鹽酸右美托咪定注射20 ml 置25 ml 容量瓶中分別加入0.1 mol/L的鹽酸2 ml、0.1 mol/L 的氫氧化鈉溶液2 ml 在80℃條件下放置30 min；加0.5% KMnO4溶液2 ml 在室溫放置30 min。按色譜條件取40 μl 注入液相色譜儀，記錄其色譜圖。專屬性結(jié)果顯示，主成分峰峰純度良好，主峰與相鄰雜質(zhì)的分離度符合要求，降解雜質(zhì)不影響主成分含量的準(zhǔn)確測定，因此該方法作為含量測定方法專屬性良好。

2.4.2 溶液穩(wěn)定性 鹽酸右美托咪定注射液分別于0、2、4、6、8、10、12 h 時直接取20 μl 注入液相色譜儀，按色譜方法進(jìn)行分析。取每點的主峰面積，計算峰面積相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（relative standard deviation，RSD）值，同時觀察是否有其他雜質(zhì)峰出現(xiàn)來評估溶液穩(wěn)定程度。溶液穩(wěn)定性結(jié)果顯示鹽酸右美托咪定注射液在0、2、4、6、8、10、12 h 時主成分峰面積變化RSD 值為（RSD≤2.0%），無其他色譜峰出現(xiàn)，供試品溶液12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。溶液穩(wěn)定性結(jié)果見表1。

表1 溶液穩(wěn)定性結(jié)果

2.4.3 線性與范圍 取鹽酸右美托咪定對照品適量分別配制成12.28、24.56、49.12、73.68、122.80、184.20 μg/ml 的溶液，精密量取以上溶液各20 μl 注入液相色譜儀，記錄色譜圖。分別以峰面積（A）為縱坐標(biāo)（Y），樣品濃度（C）為橫坐標(biāo)（x），進(jìn)行線性關(guān)系分析，得到線性方程為Y=82137x+74986，相關(guān)系數(shù)R2=0.9998（n=6），鹽酸右美托咪定在濃度12.28～184.20 μg/ml 的范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

2.4.4 精密度試驗 精密量取鹽酸右美托咪定注射液20 μl 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算鹽酸右美托咪定的含量，通過所得6 份供試品溶液中鹽酸右美托咪定含量的RSD 值來評價精密度（重復(fù)性和中間精密度）。結(jié)果為重復(fù)性的RSD=0.44%，中間精密度的RSD=0.38%，說明該方法測定本品含量精密度良好。

2.4.5 準(zhǔn)確度 取鹽酸右美托咪定對照品適量用0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至120 μg/ml；分別按對照品濃度的80%、100%、120%加入鹽酸右美托咪定并溶解。每個濃度制備3 份，共制備9 份樣品。精密量取以上溶液各20 μl 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算回收率。不同濃度的平均回收率99.46%，RSD=0.56%，方法準(zhǔn)確度良好。準(zhǔn)確度測定結(jié)果見表2。

2.4.6 耐用性試驗 根據(jù)《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 版通則9101[19]要求，對本品液相色譜條件進(jìn)行耐用性研究。考察色譜條件在流動相不同pH 值（±0.2）、不同流速（±0.1 ml/min）、不同柱溫（±5℃）、不同有機相比例（±2%有機相）及不同的色譜柱（Kromasil-C18，250 mm×4.6 mm，5 m；MN-C18，250 mm×4.6 mm，5 m）下色譜行為的變化。系統(tǒng)耐用性試驗結(jié)果見表3。結(jié)果表明當(dāng)色譜條件發(fā)生微小變動時，主峰的拖尾因子均小于2.0，雜質(zhì)峰與主峰之間能達(dá)到基線分離，供試品中鹽酸右美托咪定含量的RSD 值均小于2%，由此證明將色譜條件的參數(shù)作適當(dāng)?shù)淖兓?，如流動相pH、流速、色譜柱的柱溫、有機相比例及不同批次的色譜柱等作微小調(diào)整，對測定結(jié)果不會產(chǎn)生顯著性影響。

表3 系統(tǒng)耐用性試驗結(jié)果

2.5 與給藥器具的相容性測定結(jié)果

2.5.1 給藥器具 根據(jù)本品在給藥過程中所涉及使用到的給藥器具，選擇了不同廠家生產(chǎn)50 ml 規(guī)格的注射器（含不同材質(zhì)膠墊）和一次性輸液管進(jìn)行了相容性研究。所用給藥裝置見表4。

表4 試驗用注射器、輸液管列表

2.5.2 外觀檢查 取本品2 ml 用0.9%氯化鈉注射液稀釋至臨床使用濃度（4 μg/ml），分別于各時間點從注射器中抽取5 ml 溶液，置于潔凈透明的10 ml 具塞納氏比色管中；另以生理鹽水作空白對照液。在光照度為1500 Lx 的澄明度檢測儀下，肉眼觀察配伍液外觀.均無色透明，無沉淀和氣體產(chǎn)生,與空白對照液相比未見差異。

2.5.3 不溶性微粒 取本品2 ml 用0.9%氯化鈉注射液

稀釋至臨床使用濃度（4 μg/ml），分別于各時間點從注射器中抽取5 ml 溶液,按《中國藥典》[19]通則0903中“不溶性微粒檢查法中的光阻法”檢測微粒。結(jié)果每毫升溶液中含≥10 μm 微粒不超過6000 粒、且含≥25 μm 微粒不得超過600 粒時，表明配伍液在各個時間點的微粒數(shù)均符合《中國藥典》規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。2.5.4 與給藥器具的相容性測定pH 值結(jié)果 取本品2 ml 用0.9%氯化鈉注射液稀釋至臨床使用濃度（4 μg/ml），分別于各時間點從注射器中抽取5 ml 溶液依法測定其pH 值，結(jié)果見表5，數(shù)據(jù)顯示各藥液的pH 值0～24 h 內(nèi)未見明顯變化，說明鹽酸右美托咪定注射液在與0.9%氯化鈉注射液配伍后在使用期間pH 值穩(wěn)定。

表5 鹽酸右美托咪定注射液與給藥器具的相容性測定pH 值結(jié)果

2.5.5 與給藥器具的相容性測定含量結(jié)果 取本品2 ml用0.9%氯化鈉注射液稀釋至臨床使用濃度（4 μg/ml），分別于各時間點從注射器中抽取2 ml 溶液依法測定其藥液中主藥的含量，結(jié)果見表6，數(shù)據(jù)顯示采用天然橡膠墊的注射器對主藥吸附明顯，合成膠塞注射器同樣存在吸附，采用玻璃材質(zhì)注射器、無膠塞注射器、輸液管對主藥無吸附。

表6 鹽酸右美托咪定注射液與給藥器具的相容性含量測定結(jié)果（%）

3 討論

本研究建立了鹽酸右美托咪定注射液的含量測定方法，并通過對分析方法專屬性、溶液穩(wěn)定性、線性和范圍、精密度、準(zhǔn)確度、耐用性等試驗，證明該方法回收率高，重現(xiàn)性好，耐用性好，能有效的測定鹽酸右美托咪定的含量變化。

相關(guān)文獻(xiàn)[10]報道了鹽酸右美托咪定注射液的穩(wěn)定性研究，有文獻(xiàn)[16]報道了地佐辛注射液與鹽酸右美托咪定注射液在室溫下配伍的穩(wěn)定性，未見關(guān)于鹽酸右美托咪定注射液在用藥器具中使用過程的穩(wěn)定性報道。本研究通過對各種材質(zhì)的注射器以及輸液管模擬與鹽酸右美托咪定注射液在使用過程中的相容性，主要以有效成分的含量進(jìn)行了考察。結(jié)果顯示鹽酸右美托咪定注射液與全玻璃注射器、無膠塞注射器、輸液管的相容性良好，而與天然橡膠的注射器相容性差，隨著時間的延長，含量明顯下降。

鹽酸右美托咪定注射液藥品說明書中提示某些橡膠活塞對其存在吸附性，但并沒有說明吸附的程度。為避免由于用藥器具對藥物的吸附導(dǎo)致藥物濃度不足而對治療的影響，研究中考察了各種材質(zhì)的用藥器具對鹽酸右美托咪定的吸附情況，臨床使用者可以直觀了解和掌握其具體吸附變化，從而保證臨床用藥劑量準(zhǔn)確性，減少醫(yī)院和患者造成損失，具有重要的臨床意義和社會價值。