原發(fā)性干燥綜合征患者慢性心力衰竭的橫斷面研究①

楊曉倩 張藝文 秦 莉 汪 漢 （西南交通大學附屬醫(yī)院，成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，成都 610031）

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，主要臨床癥狀為口干和眼干，我國患病率為0.29%～0.77%，多發(fā)于女性［1］。除外分泌腺受損外，pSS 還可影響全身其他系統(tǒng)，如肺、關節(jié)、腎臟、心血管、神經(jīng)等［2］。心血管疾病是全球重要公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計，我國現(xiàn)有心血管疾病患者約2.9億，心血管疾病病死率居疾病病死率首位，占居民疾病死亡構成40%以上［3］。研究表明，與普通人群相比，pSS 患者發(fā)生心血管疾病風險顯著增加，主要表現(xiàn)為動脈粥樣硬化、肺動脈高壓、心肌損傷、心瓣膜病變等，嚴重者甚至引發(fā)心力衰竭、心肌梗死等［4-5］。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段，是心血管疾病主要死亡原因之一，且隨著人口老齡化加劇，CHF 患病率將顯著提高，因此CHF 及心血管疾病防治刻不容緩。pSS 患者并發(fā)CHF 在臨床上并未引起重視，導致其國內(nèi)外研究鮮有報道，且質量不高。實際上，pSS 伴有患者（heart failure，HF）的風險是一般人群的2 倍［5］。因此，本研究收集2012 年至2020 年成都市第三人民醫(yī)院就診的pSS 合并CHF 患者，旨在探討pSS合并CHF的患病率及可能相關因素。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 選取2012 年至2020 年就診于成都市第三人民醫(yī)院的成人pSS 患者為研究對象，共收集確診的pSS患者508例，最終納入192例。本研究經(jīng)成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會確認并通過（2019-S-20）。

1.1.2 診斷標準 pSS 診斷標準參照2002 年pSS國際分類診斷標準，主要依據(jù)患者臨床癥狀、體征、唇腺活檢及自身抗體檢查確定［6］；CHF 診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》，主要依據(jù)患者既往史、臨床癥狀、體征、體格檢查及生化、物理檢查，進一步確認采用腦鈉肽和超聲心動圖［7］。

1.1.3 排除標準 ①惡性腫瘤患者；②合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎及其他結締組織病者；③肝腎功能嚴重不全者；④臨床資料不全、缺失或錯誤者；⑤近期接受心臟手術者；⑥合并嚴重精神疾病者；⑦未成年患者。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 本研究為橫斷面研究，課題組4 名研究生每2 名一組，通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)篩查、收集患者基本信息和臨床資料，資料收集完成后兩組進行交叉核對。一般信息（患者性別、年齡、癥狀、體征及藥物使用等）均來源于病歷，實驗室指標包括血常規(guī)、白蛋白、總蛋白、膽紅素、血肌酐、血尿酸（serum uric acid，SUA）、血尿素、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、血糖、自身抗體等，藥物使用指入院前1 個月內(nèi)使用激素類或抗風濕類藥物。

1.2.2 偏倚控制 本研究采用嚴格數(shù)據(jù)管理方式，如雙人錄入、交叉審核，有爭議的數(shù)據(jù)則通過多名專業(yè)人員進行商討、回溯病例，并采用多因素回歸分析法控制混雜。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，若方差齊性，組間比較采用t檢驗，若方差不齊，則采用校正t檢驗；呈偏態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間差異采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較根據(jù)理論頻數(shù)大小采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用多因素Logistic 回歸分析pSS 合并CHF 的影響因素，并采用Hosmer-Lemeshow 卡方檢驗評估回歸模型擬合度，ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）評估回歸模型預測能力。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 pSS 患者一般資料 本研究共納入pSS 患者192 例，其中男性20 例，女性172 例，平均年齡（61.84±15.46）歲。192 例中確診CHF 的20 例，占10.42%。發(fā)生口干、猖獗性齲齒、腮腺炎、眼干、皮疹、關節(jié)痛、抗ANA 抗體陽性、抗SSA 抗體陽性、抗SSB 抗體陽性及入院前使用藥物的人數(shù)占總人數(shù)27.08%、7.81%、2.60%、21.88%、5.73%、8.85%、80.21%、78.65%、28.65%、53.65%。

2.2 pSS 合并/不合并CHF 的基線數(shù)據(jù)比較 單因素分析結果顯示，與不合并CHF的pSS患者相比，合并CHF 的pSS 患者年齡較大、收縮壓較高，血肌酐、SUA、血尿素水平較高，而白蛋白水平及淋巴細胞計數(shù)水平較低（P<0.05，表1）。

表1 pSS合并/不合并CHF患者臨床數(shù)據(jù)Tab.1 Clinical characteristic of pSS patients with/without CHF

續(xù)表1

2.3 多因素Logistic回歸分析 以單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的各項作為自變量，是否合并心衰作為因變量，采用Logistic 回歸分析pSS 患者并發(fā)CHF相關因素，結果顯示，pSS 患者年齡、SUA 水平與CHF 呈正相關（P<0.05，OR分別為1.066、1.008），是pSS 并發(fā)CHF 的相關因素（表2）。該回歸模型通過似然比檢驗進行評估，結果顯示，χ2=6.113，df=8，P=0.635，表明此回歸模型預測能力與實際結果差異無統(tǒng)計學意義，符合度較好。

表2 pSS合并CHF患者Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression in pSS patients with CHF

2.4 年齡和SUA 判別pSS 并發(fā)CHF 的ROC 曲線分析 結果顯示，SUA AUC為0.720，P=0.001，95%CI：0.595～0.845，靈敏度和特異度分別為55% 和82.6%，最佳臨界值為358.4 μmol/L；年齡AUC 為0.788，P=0.000，95%CI：0.685～0.891，靈敏度和特異度分別為55%和89.0%，最佳臨界值為77.5 歲（圖1）。

圖1 SUA和年齡判別CHF的ROC曲線Fig.1 ROC curve of dignosing CHF by SUA and age

3 討論

CHF 患者病情易反復發(fā)作并逐步惡化，不僅導致大量醫(yī)療支出，還嚴重影響患者生活質量和生命安全［8］。我國35～74 歲人群CHF 患病率為0.9%，且CHF 發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢［8］。與普通人群相比，pSS 患者發(fā)生CHF 的可能性增加［5］。但臨床上顯性CHF 并不常見，pSS 發(fā)生CHF 尚未引起足夠重視。既往關于pSS 發(fā)生CHF 的研究非常稀缺，且存在樣本量太少、研究設計過于簡單等問題。因此本研究通過橫斷面研究分析pSS 合并/不合并CHF 患者臨床資料，結果發(fā)現(xiàn)pSS 發(fā)生CHF 的事件并不罕見，年齡和SUA 可能對判定pSS 患者是否發(fā)生CHF具有一定價值。

本研究顯示，pSS 患者CHF 患病率為10.42%，一項系統(tǒng)評價報道pSS患者CHF患病率為10.29%，與本研究結論基本一致［5］。既往研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病患者CHF 患病率均較高，如類風濕關節(jié)炎患者CHF 患病率為32.4%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者CHF 患病率為1%～10%，皮肌炎患者HF 患病率為3.43%（另外一篇系統(tǒng)評價報道為11.7%）［9-12］。pSS患者心臟彩超中最常見表現(xiàn)為左心室舒張功能不全，而左心室舒張功能不全是HF 的前驅因素［13］。本研究結果提示CHF 是pSS 的常見并發(fā)癥，應引起臨床醫(yī)生重視。

本研究顯示，年齡和SUA 是pSS 并發(fā)CHF 的相關因素。研究表明，年齡越大的pSS 患者發(fā)生心血管事件風險越大［4］。既往研究證實，年齡是CHF 危險因素之一，CHF 患病率和發(fā)病率隨著年齡增長顯著上升。SUA 水平升高是CHF 常見臨床表現(xiàn)之一，與CHF 形成和發(fā)展密切相關，是HF 患者不良預后和病死率的預測因子［14-15］。一般認為，高SUA 水平可作為促氧化劑，通過激活黃嘌呤氧化酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶誘導氧化應激反應，即產(chǎn)生過量活性氧（reactive oxygen，ROS），過量ROS會導致心肌細胞損傷和死亡，并誘導心臟成纖維細胞增殖，引起心臟重構，最終導致HF［16-18］。同時，黃嘌呤氧化酶催化嘌呤代謝為尿酸也會引起SUA 水平進一步升高。另外，HF患者中，腎臟受損、細胞缺氧導致的無氧代謝、利尿劑使用以及血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素水平提高均可能導致CHF 患者SUA 水平升高［15］。此外，與其他免疫性疾病一樣，pSS 也可能因為慢性炎癥導致心血管患病風險增加，影響CHF發(fā)生發(fā)展［19］。

本研究通過ROC 曲線評估年齡和SUA 診斷效能，SUA AUC 為0.720，靈敏度和特異性分別為55%和82.6%，提示SUA 水平與CHF 密切相關，可能對pSS 并發(fā)CHF 診斷具有一定價值。SUA 臨界值為358.4 μmol/L，即認為SUA水平>358.4 μmol/L時pSS并發(fā)CHF風險明顯增加。一項針對83 863名奧地利男性的13.6 年隨訪發(fā)現(xiàn)，SUA 水平>398.81 μmol/L男性患CHF 風險比SUA 水平<273.81 μmol/L 男性高50%［20］。年齡AUC 為0.788，靈敏度和特異度分別為55%和89.0%，說明年齡對pSS 患者發(fā)生CHF可能具有較好診斷價值。ROC 顯示年齡臨界值為77.5 歲，提示年齡>77.5 歲pSS 患者發(fā)生CHF 風險大大增加。年齡越大，心功能可能越差，伴隨疾病越多，誘發(fā)CHF 可能性越大。因此，臨床上SUA 水平較高或年齡較大的pSS患者需警惕HF發(fā)生，必要時可進一步完善心臟彩超和腦鈉肽檢查。

本研究也存在一定局限，樣本量較小，但本研究已是目前樣本量最大的關于pSS 合并CHF 的研究，且本研究是橫斷面研究，有其固有缺陷，難以得出年齡和SUA與CHF的因果關系。

綜上所述，pSS并發(fā)CHF 在臨床上并不罕見，可能與年齡和SUA 水平相關，本研究結果可為pSS 患者發(fā)生CHF 診斷提供參考，期待更大樣本的前瞻性研究進一步探討pSS合并CHF。