慢性粒單核細(xì)胞白血病感染及預(yù)后因素分析

程 爽 (蚌埠市第三人民醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

慢性粒單核細(xì)胞白血病 (CMML) 是一種以持續(xù)性單核細(xì)胞增多癥為特征的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，是骨髓細(xì)胞增殖與骨髓細(xì)胞發(fā)育不良和無效造血相結(jié)合[1]。其表現(xiàn)為絕對單核細(xì)胞增多、一個或多個譜系發(fā)育不良以及增殖特征，包括髓樣增生、脾腫大和全身癥狀。此外，隨著時間的推移，有轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血病 (AML) 的傾向。目前臨床上依然沒有統(tǒng)一的治療策略。小劑量化療和大劑量強烈化療均不能證實有確切的療效，尤其是老年患者反應(yīng)當(dāng)慎用強烈化療。近些年來，在CMML患者中應(yīng)用去甲基化藥物取得了較好的療效。然而，由于無法防止獲得分子異常和轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(AML)，這些藥物在改變自然疾病生物學(xué)方面無效。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)目前有可能治愈CMML[2]。此外，患者的一般情況、合并基礎(chǔ)疾病、疾病的危險分層、年齡、血細(xì)胞及合并感染等等因素，均可影響患者的療效及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2013年12月～2020年12月本院收治的18例CMML患者為研究對象，診斷參照“WHO造血與淋巴組織腫瘤分類方案(2008)”[3]。其中男13例，女5例。中位年齡77歲。所有患者均經(jīng)過知情同意后接受治療，根據(jù)治療方案的不同分為去甲基化治療為主和對癥支持治療，其中去甲基化治療分為地西他濱治療為主和阿扎胞苷治療為主。在治療期間定期復(fù)查血常規(guī)，必要時輸注紅細(xì)胞、血小板。治療過程中注意觀察患者感染情況，注意分辨有無咳嗽、咯痰等呼吸道癥狀及腹痛、腹瀉等消化道癥狀或尿頻尿痛等泌尿道癥狀，行相關(guān)病原學(xué)的檢查，如痰培養(yǎng)加藥敏、血培養(yǎng)加藥敏、尿培養(yǎng)加藥敏，同時予以經(jīng)驗性的抗感染治療。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行χ2檢驗。以Kaplan-Meier 法進(jìn)行單因素生存分析，采用Cox比例風(fēng)險回歸進(jìn)行多因素生存分析。

1.3隨訪情況：對18例CMML患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間截止到2021年5月。主要通過住院病歷、電話隨訪以及門診隨訪等方法收集病例。總生存時間(OS)：從患者住院治療至患者死亡、失訪或隨訪結(jié)束的時間。18例患者中，8例患者存活，10例患者死亡。

2 結(jié)果

2.1臨床特點：18例患者中男性占72%。中位年齡77歲，其中超過65歲的患者有16例，占總數(shù)的88.9%。多數(shù)患者就診時出現(xiàn)血紅蛋白、血小板減少或白細(xì)胞升高，血常規(guī)表現(xiàn)為：白細(xì)胞計數(shù)13.46(5～104)×109/L，血紅蛋白89.5(59～130)g/L，血小板計數(shù)64.5(9～363)×109/L，單核細(xì)胞計數(shù)4.26(0～34)×109/L。18例CMML患者經(jīng)過治療后有4例患者轉(zhuǎn)為急性髓系白血病，占22.2%。見表1。

表1 患者臨床特點[n(%),n=18]

2.2感染因素分析：統(tǒng)計18例患者的102次住院信息，分析住院時間、年齡及治療方案與感染的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)住院時間>12 d的患者共31例，其中有19例發(fā)生感染，而住院時間≤12 d的患者共71例，其中有20例發(fā)生感染，住院時間>12 d的患者容易發(fā)生感染，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 易感因素(n)

2.3治療后轉(zhuǎn)歸：18例CMML患者經(jīng)過治療后有4例患者轉(zhuǎn)為急性髓系白血病(AML)，第1例患者在確診CMML21個月后轉(zhuǎn)為AML，予以阿扎胞苷+阿糖胞苷化療，1個月后因顱內(nèi)出血死亡；第2例患者入院前已于外院診斷為CMML，在確診31個月后轉(zhuǎn)為AML，予以阿扎胞苷+Venetoclax化療，隨訪結(jié)束后定期隨診；第3例患者在確診CMML11個月后轉(zhuǎn)為AML，先后予以阿扎胞苷加柔紅霉素加阿糖胞苷加依托泊苷、阿扎胞苷加阿糖胞苷、柔紅霉素加阿糖胞苷化療，3個月后呼吸循環(huán)衰竭死亡；第4例患者入院前已于外院診斷為CMML，治療后約16個月轉(zhuǎn)為AML，先后予以克拉屈濱加柔紅霉素加阿糖胞苷、克拉屈濱加柔紅霉素化療，8個月后呼吸循環(huán)衰竭死亡。

2.4生存情況：隨訪截止至2021年5月，所有患者隨訪時間為2～33個月，平均19.5個月。18例患者中，8例患者存活，10例患者死亡。其中17例患者有染色體核型檢查，10例染色體核型正常，7例染色體核型異常，異常染色體核型占41%，存在+8染色體核型異常。染色體核型異常的隨訪時間是 7～32個月，染色體核型正常的隨訪時間2～33個月。目前已知的預(yù)后評分系統(tǒng)如臨床/分子預(yù)后積分系統(tǒng)(CPSS-mol)、梅奧分子模型(MMM)等主要結(jié)合外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、染色體等對患者預(yù)后進(jìn)行評估。Itzykson等[12]指出CMML的預(yù)后與年齡、全血細(xì)胞計數(shù)相關(guān)。單因素生存分析和多因素生存分析均表明白細(xì)胞計數(shù)≥13×109/L，影響CMML患者OS(P<0.05),其中白細(xì)胞計數(shù)≥13×109/L的平均生存時間為19個月，白細(xì)胞計數(shù)<13×109/L的平均生存時間為30個月。見表3。

表3 單因素生存分析結(jié)果

3 討論

慢性粒單核細(xì)胞白血病是一種衰老性疾病，其特征是在克隆造血 (CH) 背景下發(fā)生的白血病相關(guān)驅(qū)動突變的連續(xù)積累[4]。CMML是最常見的骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)重疊綜合征，它說明了許多對理解這組疾病很重要的生物學(xué)和臨床特征。在流行病學(xué)上，CMML 是一種罕見的疾病，其發(fā)病率很低，在一項使用集中形態(tài)學(xué)審查的德國研究中，據(jù)報道 CMML 的發(fā)病率為每 100 000 人中 1～2人。這種侵襲性髓系惡性腫瘤的中位總生存期僅為2～3年，有15～30%的急性白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險[5]。CMML 診斷的中位年齡為 73 歲，男性占優(yōu)勢[4]。可能由于隨訪時間短、樣本量較少，故較上述文獻(xiàn)報道的生存期短。本文18例患者中有4例轉(zhuǎn)為AML，占22.2%，其中1例患者給予阿扎胞苷聯(lián)合Venetoclax(Venclexta,Abbvie)方案治療。相關(guān)研究指出，BCL-2在AML中高表達(dá)[6]，Venetoclax是一種BCL-2抑制劑，當(dāng)與阿扎胞苷聯(lián)合給藥時，對于不適合進(jìn)行強化化療的 AML 患者，該抑制劑已顯示出優(yōu)異的OS[7]。其余3例轉(zhuǎn)AML患者，經(jīng)過化療后最后出現(xiàn)顱內(nèi)出血或呼吸循環(huán)衰竭。

CMML常規(guī)染色體核型為+8,檢出率6.5%(4.0%～10.0%)、-7/7q-,檢出率5.0%(3.0%～8.5%)、-Y，檢出率4.5%(3.0%～6.0%)、復(fù)雜核型，檢出率4.1%(3.0%～6.0%)、+21，檢出率1.3%(0.5%～2.0%)[2]。本組17例患者有染色體核型檢查，10例染色體核型正常，7例染色體核型異常，異常染色體核型占41%，存在+8染色體核型異常。Tang等[8]研究指出大約30%的CMML 患者有核型異常，同時把+8染色體列入中危組，認(rèn)為細(xì)胞遺傳學(xué)分組能更好地反應(yīng)OS，主張將細(xì)胞遺傳學(xué)信息納入 CMML 風(fēng)險模型。本研究病例中染色體核型異常的隨訪時間是7～32個月，其中1例患者隨訪9個月后死亡、1例患者隨訪22個月后死亡、1例患者隨訪32個月后死亡，雖可初步了解患者預(yù)后，但因為本研究病例數(shù)較少，年份時間跨度大等原因，未進(jìn)行染色體詳細(xì)預(yù)后分析。1994 年，F(xiàn)AB 小組區(qū)分了 CMML 的 2 個亞型，發(fā)育異常型CCML(CMML-MD)和增殖型CMML(CMML-MP)，取決于白細(xì)胞計數(shù) (<13×109/L和≥13×109/L)[9]。Such等[10]研究證實，它提供了獨立的預(yù)后信息：與 CMML-MD 患者相比，CMML-MP 患者的生存期更短，AML 風(fēng)險更高。Kwon[11]研究指出，生存的重要危險因素包括貧血、血小板減少、白細(xì)胞水平升高、絕對單核細(xì)胞計數(shù)升高，2016年更新的CMML特異性預(yù)后積分系統(tǒng)(CPSS)中，根據(jù)遺傳評分系統(tǒng)使用ASXL1、NRAS、RUNX1和SETBP1中的核型和突變進(jìn)行評分。Itzykson等[12]也指出CMML的預(yù)后與年齡、全血細(xì)胞計數(shù)、染色體相關(guān)。本文通過單因素生存分析和多因素生存分析研究性別、年齡、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板及單核細(xì)胞對OS的影響，研究結(jié)果表明白細(xì)胞計數(shù)≥13×109/L，影響CMML患者OS(P<0.05)，其中白細(xì)胞計數(shù)≥13×109/L的平均生存時間為19個月，白細(xì)胞計數(shù)<13×109/L的平均生存時間為30個月。而患者的性別、年齡、血紅蛋白、血小板及單核細(xì)胞差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。由此得出，高白細(xì)胞是影響CMML患者預(yù)后的獨立危險因素，同時也是構(gòu)成CPSS-mol、MMM的重要因素[13]。

近年來，白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等惡性血液病的發(fā)病率逐年增加，基于惡性血液病自身特點、化療等可使患者免疫力降低，故患者住院期間容易發(fā)生感染[14]。醫(yī)院感染尤其是復(fù)雜重癥感染加大了患者治療難度，甚至導(dǎo)致患者死亡，因此控制醫(yī)院感染是降低患者死亡率，提高患者治愈率的重要途徑之一[15]。周競奮等[16]研究指出，白細(xì)胞、化療、年齡、住院時間與醫(yī)院感染相關(guān)。本研究提示，針對血液科患者，為有效減少住院天數(shù)，降低院內(nèi)感染發(fā)生概率，提高療效，住院期間做好如下幾點：①做好醫(yī)院環(huán)境的消毒衛(wèi)生；②患者注意口腔、尿道、肛門等部位清潔衛(wèi)生，勤洗手，潔凈易消化飲食，注意防寒保暖；③根據(jù)患者病情需要，尤其是化療后骨髓抑制期，粒細(xì)胞缺乏患者需入住層流病房；④醫(yī)護人員經(jīng)常培訓(xùn)學(xué)習(xí)院感防控知識，根據(jù)患者病情同時制定合理的治療方案；⑤減少病房人員流動，做到一患一陪，減少外出。

綜上所述，基于惡性血液病自身特點、化療等可使患者免疫力降低，長期住院患者容易發(fā)生感染，高白細(xì)胞是影響預(yù)后的獨立因素，臨床上應(yīng)早期采取預(yù)防措施，制定合理的治療方案，降低院內(nèi)感染概率，改善患者預(yù)后，延長生存時間。