任安偉,何繼強,何杰,陽明,楊敏,王飛
腎癌的發(fā)病率及病死率呈逐年遞增趨勢[1],主要包括透明細(xì)胞腎癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)、乳頭狀腎癌(papillary renal cell carcinoma,pRCC)和嫌色細(xì)胞腎癌(chromophobe renal cell carcinoma,chRCC)三種亞型。ccRCC約占腎癌的80%~90%,而pRCC和chRCC約占腎癌的14%~17%和4%~8%[2]。研究表明[3-6],腎癌的組織學(xué)病理亞型及ccRCC的病理分級是影響患者手術(shù)方式選擇及預(yù)后判斷的最重要因素。然而,在臨床實踐中,腎癌的病理亞型及病理分級只能通過術(shù)后病理確診,存在一定的滯后性。近年來,多項研究表明[6-31],磁共振擴散加權(quán)成像表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值可對腎癌病理亞型及ccRCC病理分級進(jìn)行術(shù)前預(yù)測,但部分研究存在分歧,觀點不一,且樣本量較小。因此,本研究擬通過薈萃分析的方法,系統(tǒng)評價ADC值術(shù)前預(yù)測腎癌亞型及ccRCC類病理分級的診斷價值。
檢索PubMed、Web of science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫,時間從建庫至2021年3月1日。中文檢索“擴散加權(quán)成像”或“ADC值”和“(“腎癌”或“腎癌亞型”)和(“腎透明細(xì)胞癌”或“病理分級”)”;英文檢索“diffusion weighted imaging” OR “DWI” OR “apparent diffusion coefficient” AND “(“renal cell carcinoma” or “subtype” or “differentiation”) and (“clear cell renal cell carcinoma” or “ccRCC” or “pathological grading”)”。
納入標(biāo)準(zhǔn):①ADC值診斷腎癌亞型或ccRCC病理分級的中英文文獻(xiàn);②以病理為金標(biāo)準(zhǔn);③分組:ccRCC vs 非ccRCC(pRCC或chRCC),高級別ccRCC(Ⅲ、Ⅳ級)vs低級別ccRCC(Ⅰ、Ⅱ級);④能提取ADC值的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差或診斷敏感度及特異度,計算真陽性(true positive,TP)、假陽性(false positive,F(xiàn)P)、假陰性(false negative,F(xiàn)N)和真陰性值(true negative,TN)。
排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②個案、述評、綜述或會議。
將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件,去重后,由兩人嚴(yán)格按照納入及排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),提取文獻(xiàn)的基本特征,意見不一時,兩人共同商討決定。
由兩人依據(jù)診斷試驗質(zhì)量評價工具QUADAS-2量表14條標(biāo)準(zhǔn)[32]獨立從病例選擇、待評價試驗、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況對文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險和臨床適用性進(jìn)行評價,意見分歧時,第三人加入共同商討決定。
采用RevMan5.3軟件對連續(xù)性數(shù)據(jù)進(jìn)行合并,以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)為效應(yīng)指標(biāo);采用Meta-Disc1.4軟件合并診斷性研究的各效應(yīng)指標(biāo),集成受試者操作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲線,計算曲線下面積(area under curve,AUC)。采用Q檢驗P值及I2評判由非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性,I2>50%或P<0.05為研究間存在較高異質(zhì)性,予隨機效應(yīng)模型合并,反之則固定效應(yīng)模型合并。采用Stata12軟件繪制漏斗圖判斷發(fā)表偏倚,行敏感性分析及亞組分析探討異質(zhì)性來源。
檢索獲得中英文文獻(xiàn)共2786篇,采用NoteExpress軟件剔重后獲得1987篇,閱讀文題及摘要排除1909篇,通讀全文78篇,最終納入26篇[6-31]文獻(xiàn)(中文8篇,英文18篇)。納入研究的基本特征見表1,部分診斷參數(shù)見表2。
表1 納入研究的基本特征
表2 ADC值術(shù)前預(yù)測腎癌亞型ccRCC及病理分級的診斷參數(shù)
病例選擇偏倚風(fēng)險主要在納入標(biāo)準(zhǔn)是否明確,有3篇[18,26,31]文獻(xiàn)為高風(fēng)險;待檢測與金標(biāo)準(zhǔn)偏倚風(fēng)險均為低風(fēng)險;病例流程偏倚風(fēng)險主要在是否報告難以解釋的結(jié)果及對退出研究的病例是否解釋,有7篇[8,9,18,26,28,30,31]文獻(xiàn)為不清楚;除5篇[12,18,26,30,31]文獻(xiàn)外,其余文獻(xiàn)的病例選擇、待檢測和金標(biāo)準(zhǔn)的臨床適用性均良好(圖1)。
圖1 質(zhì)量評價。
9項研究探討ccRCC與pRCC(圖2a),8項研究探討ccRCC與chRCC(圖2b),9項研究探討pRCC與chRCC(圖2c),13項研究探討低級別與高級別ccRCC(圖2d),均存在較高異質(zhì)性(I2>65%),予隨機效應(yīng)模型合并。ccRCC的ADC值明顯高于pRCC及chRCC(P<0.05),而pRCC與chRCC的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.1);低級別ccRCC的ADC值明顯高于高級別ccRCC(P<0.05)。
圖2 ADC值術(shù)前鑒別腎癌亞型及ccRCC病理分級的森林圖。a)ccRCC vs pRCC;b)ccRCC vs chRCC;c)pRCC vs chRCC;d)低級別ccRCC vs 高級別ccRCC。
根據(jù)Spearman相關(guān)系數(shù),ccRCC與nonccRCC(r=0.167,P=0.693)、高級別ccRCC與低級別ccRCC(r=0.165,P=0.609)的診斷性研究不存在閾值效應(yīng),匯總術(shù)前ADC值對腎癌亞型ccRCC及病理分級診斷的效應(yīng)指標(biāo)(表3)。
表3 ADC值對腎癌亞型ccRCC及病理分級診斷的效應(yīng)指標(biāo)
連續(xù)性研究以Egger's漏斗圖判斷ccRCC與pRCC(P=0.219)、ccRCC與chRCC(P=289)、pRCC與chRCC(P=0.639)、低級別ccRCC與高級別ccRCC(P=0.761),診斷性研究以Deek's漏斗圖判斷ccRCC與非ccRCC(P=0.867,圖3a)及高級別ccRCC與低級別ccRCC(P=0.735,圖3b),結(jié)果均無顯著的發(fā)表偏倚(P>0.1)。
圖3 a)ADC值術(shù)前鑒別ccRCC與非ccRCC的Deek's漏斗圖;b)ADC值術(shù)前鑒別高、低級別ccRCC的Deek's漏斗圖。
ccRCC與pRCC(圖4a)、ccRCC與chRCC(圖4b)、pRCC與chRCC(圖4c)、低級別ccRCC與高級別ccRCC(圖4d)的敏感性分析結(jié)果提示,各研究穩(wěn)定性良好。
圖4 敏感性分析。a)ccRCC vs pRCC;b)ccRCC vs chRCC;c)pRCC vs chRCC;d)低級別ccRCC vs 高級別ccRCC。
連續(xù)性研究存在較高異質(zhì)性,按文獻(xiàn)類型、磁場大小、b值個數(shù)等分亞組后,行亞組分析探討異質(zhì)性來源(表4)。
腎癌是腎臟最常見的惡性腫瘤。多項研究表明[3,6,33],ccRCC的預(yù)后較pRCC及chRCC差,且不同腎癌亞型對于分子免疫療法的敏感性不同,而ccRCC病理分級亦是腎癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險、患者預(yù)后及生存率評價的獨立預(yù)測因子。因此,術(shù)前明確腎癌亞型及病理分級對于選擇合適的治療方案及判斷預(yù)后至關(guān)重要。本研究共納入26篇文獻(xiàn)(英文18篇),Egger's及Deek's漏斗圖顯示不存在發(fā)表偏倚(P>0.1),質(zhì)量評價偏倚風(fēng)險較低,診斷性研究的Spearman相關(guān)系數(shù)提示不存在閾值效應(yīng)(P>0.1),表明納入文獻(xiàn)的可信度高,結(jié)果可靠。
ADC值在術(shù)前鑒別ccRCC與pRCC或chRCC中,部分研究結(jié)果尚不統(tǒng)一,如Park等[17]、Choi等[13]、Chandarana等[11]、Sevcenco等[14]研究認(rèn)為ccRCC與pRCC或chRCC的ADC值組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而Yu等[6]、Mytsyk等[19]、丁玉芹等[18]研究則認(rèn)為ccRCC與pRCC或chRCC的ADC值組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示ccRCC的ADC值明顯高于pRCC及chRCC(P<0.05),分析造成差異的原因可能是掃描機器、磁場、b值個數(shù)及大小不同,加上部分研究勾畫的興趣區(qū)范圍不同,影響了ADC值的差異。本研究低級別ccRCC的ADC值亦明顯高于高級別ccRCC(P<0.05),這與部分研究結(jié)果[21-22,29-31]相似。本研究術(shù)前ADC值鑒別腎癌亞型及病理分級的SMD及95%CI明顯遠(yuǎn)離0參考線,表明對其鑒別價值較大,分析原因可能在于pRCC、chRCC較ccRCC,高級別ccRCC及低級別ccRCC的癌細(xì)胞排列更致密,核質(zhì)比更高,導(dǎo)致水分子的布朗運動受限更為明顯。
目前,ADC值在術(shù)前鑒別pRCC與chRCC中,部分研究分歧較大,Chandarana等[11]、Park等[17]、王鑫坤等[12]研究認(rèn)為pRCC的ADC值要明顯低于chRCC(P<0.05),而Mytsyk等[19]研究則認(rèn)為pRCC的ADC值要明顯高于chRCC(P<0.05)。而本研究結(jié)果顯示pRCC與chRCC的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.1),分析原因可能是pRCC具有獨特的免疫表型,即Ⅰ型和Ⅱ型pRCC,其腫瘤生物學(xué)襲性行為不同,而不同的研究把Ⅰ型或Ⅱ型pRCC與chRCC進(jìn)行鑒別,故所得結(jié)論差異較大,或許后續(xù)研究應(yīng)擴大樣本量并將不同pRCC免疫表型進(jìn)行分類研究。
表4 亞組分析
本研究顯示ADC值在術(shù)前鑒別腎癌亞型ccRCC及病理分級中均具有較高的診斷效能,相比對ccRCC病理分級的診斷,ADC值對腎癌亞型ccRCC診斷的敏感度、特異度及AUC值更大,但仍然存在一定的漏診率(17%)及誤診率(17%),分析原因可能是ADC值忽略了癌灶內(nèi)仍有微循環(huán)血流灌注的影響,未把癌灶內(nèi)水分子及微循環(huán)灌注區(qū)分開,使得ADC值不能如實反映癌灶的真實值。
本連續(xù)性研究存在較高異質(zhì)性,敏感性分析提示各研究穩(wěn)定性良好;通過亞組分析尋找異質(zhì)性來源,按文獻(xiàn)類型(中文 vs 英文)分亞組后,異質(zhì)性I2有下降,且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提示可能為異質(zhì)性來源;按磁場大小(1.5T vs 3.0T)及研究地(中國 vs 非中國)分亞組后,部分亞組I2有所下降,亦有可能為異質(zhì)性來源。本研究存在一定局限:①研究pRCC與chRCC的樣本量還不足夠大;②納入研究回顧性居多,增加了混淆偏倚的風(fēng)險。
綜上所述,ccRCC的ADC值明顯高于pRCC及chRCC,而pRCC與chRCC的ADC值組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,ADC值可作為一種無創(chuàng)的術(shù)前預(yù)測腎癌亞型ccRCC及ccRCC類病理分級的檢測方法。