基于磁共振小腸造影影像組學(xué)預(yù)測小腸克羅恩病活動性炎癥

吳紅紅，崔穎，江洋，趙宇飛，于謙，彭新桂

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種非特異性腸道炎癥性疾病，以慢性和復(fù)發(fā)性為疾病特征。亞太地區(qū)人口發(fā)病率約為1.37/10萬，并且近年來在我國呈逐漸上升趨勢[1]。其發(fā)病機制目前尚不清楚，目前多數(shù)研究認(rèn)為其可能與自身免疫異常有關(guān)[2]。目前藥物治療是CD最常用、最有效的治療方法，但CD是否存在活動性炎癥，其治療方法卻是不同的[3]，因此，準(zhǔn)確診斷CD活動性炎癥對患者病情的評估和臨床治療方法的選擇具有重要意義。

CD的常用檢查方法包括內(nèi)鏡檢查、小腸鋇劑灌腸造影檢查、小腸計算機斷層成像(computed tomography enterography，CTE)和磁共振小腸造影(magnetic resonance enterography，MRE)[4]。CTE及MRE檢查不僅可以觀察腸壁情況，還可以觀察腸腔內(nèi)外的情況，比如腸瘺、腹腔膿腫、淋巴結(jié)是否腫大等，MRE檢查較CTE具有更高的軟組織分辨率以及無電離輻射等優(yōu)點，更有利于CD患者的長期評估和隨訪[5-6]。但是，CTE及MRE診斷是否存在活動性炎癥還受限于診斷經(jīng)驗及主觀評價。近年來，影像組學(xué)作為人工智能的一個領(lǐng)域，是從醫(yī)學(xué)圖像中提取大量定量特征的絕佳工具，并以統(tǒng)計學(xué)和機器學(xué)習(xí)方法篩選最有價值的特征用以訓(xùn)練機器學(xué)習(xí)模型，旨在達到更為準(zhǔn)確、客觀的診斷[7]。本研究旨在建立并驗證基于磁共振小腸造影延遲增強圖像的影像組學(xué)模型對CD活動性炎癥的診斷效能，為CD患者個體化精準(zhǔn)治療提供影像學(xué)依據(jù)。

材料與方法

1.研究對象

本研究已獲得東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2021ZDSYLL163-P01)。回顧性分析2017年1月-2021年1月行MRE的194例患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①本院診斷為CD；②末端回腸有病灶；③MRE檢查與C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)等實驗室檢查之間的時間間隔小于2周；④患者克羅恩病活動指數(shù)(Crohn's disease activity index,CDAI)等臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腸道準(zhǔn)備不充分或成像質(zhì)量差影響病變腸段評估；②患有小腸腫瘤或其他盆腔疾病。最終納入82例CD患者，包括中-重度活動期44例，無-輕度活動期38例。

2.磁共振小腸造影檢查

在行MRE檢查前患者禁食6～8 h，前一天晚上需進行清腸：口服3000～4000 mL等滲聚乙二醇電解質(zhì)溶液(和爽，深圳萬和制藥有限公司)。磁共振檢查前1 h需均勻口服2000 mL 2.5%等滲甘露醇溶液(伸寧，南京正大天晴制藥有限公司)。并在檢查前10 min肌肉注射鹽酸消旋山莨菪堿注射液(6-542，杭州民生藥業(yè)有限公司)10 mg以減少胃腸道蠕動。所有患者均采用3.0T MRI儀(Philips Ingenia II，荷蘭)和16通道體部相控陣線圈，取仰臥、頭先進位。MRE掃描序列主要包括：T2WI快速自旋回波(TSE)序列；T1WI mDixon序列；擴散加權(quán)成像(diffusion weigh-ted imaging，DWI)，采用EPI序列；多期增強T1WI，采用mDixon序列，行平掃期、動脈期(對比劑注射后25～30 s)、靜脈期(對比劑注射后60～70 s)、延遲期(約對比劑注射后4 min)掃描。各序列掃描參數(shù)見表1。采用雙通道高壓注射器(MEORAO， 康高實業(yè)有限公司)注入對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA，廣東康臣藥業(yè)有限公司)，劑量0.2 mmol/kg，注射流率2 mL/s[8]。

表1 磁共振成像序列及參數(shù)

3.磁共振圖像分析及MaRIA指數(shù)

采用克羅恩病磁共振活動性指數(shù)(magnetic resonance index of activity，MaRIA)作為本研究的參照標(biāo)準(zhǔn)，其計算公式為MaRIA=1.5×腸壁厚度+0.02×RCE+5×水腫+10×潰瘍[9]。計算方法如下：①腸壁厚度(mm)；②相對強化程度(relative contrast enhancement，RCE)，計算公式如下：RCE=100×[(WSI增強后-WSI增強前)/WSI增強前]/(噪聲SD增強前/ 噪聲SD增強后)，WSI增強前及噪聲SD增強前為平掃期腸壁信號強度及背景噪聲的標(biāo)準(zhǔn)差值，WSI增強后及噪聲SD增強后為靜脈期腸壁信號強度及背景噪聲的標(biāo)準(zhǔn)差值，二者均測量3次取其平均值。當(dāng)腸壁表現(xiàn)為分層強化時，將ROI放置在粘膜層，因為此時粘膜層強化最明顯[10]；③腸壁是否水腫(腸壁信號值是否高于同層腰大肌信號值，是：1分，否：0分)；④粘膜潰瘍(粘膜表面的局限性凹陷，是：1分，否：0分)。MaRIA<7分被認(rèn)為是病變腸段處于非活動期，≥7分且<11分被認(rèn)為是輕度活動期，≥11分被認(rèn)為是中-重度活動期[11]。本試驗將患者分為無-輕度活動性(陰性)和中-重度活動性(陽性)兩組來進行研究。

4.影像組學(xué)分析

①圖像分割：由上述兩位放射科醫(yī)生使用軟件ITK-SNAP 3.8.0(https：//www.itksnap.org)在冠狀面延遲增強圖像上沿異常增厚強化腸段輪廓手動繪制感興趣區(qū)，勾畫過程中注意避開腸腔內(nèi)空氣或?qū)Ρ葎⒛c腔外脂肪等(圖1)。當(dāng)兩位醫(yī)生意見不一致時，另一名具有18年腹部影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)生進行評估和校正。

圖1 ROI勾畫示意圖。男，38歲，克羅恩病末端回腸受累，在增強延遲期MR圖像上沿病變腸段在每個連續(xù)層面上勾畫。a、b)延遲期病變腸段ROI勾畫前后圖像；c)基于病變腸段體積的3D圖像。

②特征提取、降維及模型建立：使用PyRadiomics 3.0.1(https://www.radiomics.io/pyradiomics.html)在感興趣區(qū)中進行特征提取，包括一階統(tǒng)計(first order statistics)、形狀(shape)、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度相關(guān)矩陣(gray level dependence matrix，GLDM)、灰度游程矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)、灰度區(qū)域大小矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)、鄰域灰度差分矩陣(neighbourhood gray-tone difference matrix，NGTDM)等組學(xué)特征。

使用FeAture Explorer Pro(0.3.6版本)從數(shù)據(jù)集中按7：3比例隨機選取58例作為訓(xùn)練集(31例陽性，27例陰性)，另外24例作為獨立測試集(13例陽性，11例陰性)。為更好地探索不同特征與組別之間的相關(guān)性，對特征矩陣進行歸一化處理：計算每個特征向量的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，每個特征向量減去平均值，再除以標(biāo)準(zhǔn)差。刪除皮爾森相關(guān)系數(shù)大于0.99的特征對以降維。采用遞歸特征消除對特征進行選擇。

基于選定的影像組學(xué)特征，采用Logistic回歸建立二分類影像組學(xué)模型來區(qū)分無-輕度活動期與中-重度活動期腸段。影像組學(xué)研究流程圖如圖2所示。

圖2 影像組學(xué)流程示意圖。

結(jié) 果

5.統(tǒng)計分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件及Python(3.7.6)進行統(tǒng)計分析，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。符合正態(tài)性及方差齊性的資料采用獨立樣本t檢驗進行分析，不符合正態(tài)性或方差齊性即采用非參數(shù)秩和檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)。采用Logistic回歸對選定的特征進行模型建立。采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析影像組學(xué)模型的診斷性能。

1.一般資料

訓(xùn)練集包括58名患者，男女比例為38：20，平均年齡為31(22，48)歲；測試集包括24名患者，男女比例為19：5，平均年齡(34±15)歲。45%(37/82)的患者CDAI<150分，46%(38/82)的患者MaRIA<11分?；颊呷丝诮y(tǒng)計學(xué)和臨床資料見表2。

表2 克羅恩病患者一般基線資料

2.影像組學(xué)分析結(jié)果

在訓(xùn)練集中共提取到374個特征，包括：14個形狀特征(shape)，18個一階特征(first order)； 22個灰度共生矩陣(Gray level co-occurrence matrix，GLCM)特征，320個小波變換特征(wavelet)。刪除相關(guān)系數(shù)大于0.99的冗余特征后，得到308個特征，通過遞歸特征消除，最終選擇3個特征(圖3a、b)，通過logistic回歸建立預(yù)測模型：

活動性炎癥影像組學(xué)模型= 1.248×wavelet-HLL_firstorder_Kurtosis + 0.717×wavelet-LLL_firstorder_90 Percentile+ 1.116 × wavelet-LLL _glcm_Joint Average

3.影像組學(xué)模型的診斷效能

本研究影像組學(xué)模型對無-輕度活動性與中-重度活動性的預(yù)測概率如圖3c、d所示。訓(xùn)練集與測試集對無-輕度活動性與中-重度活動性的診斷效能如圖3e所示。訓(xùn)練集的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.953(95%CI：0.8949～0.9938)，敏感度為90.3%，特異度為88.9%，測試集的AUC為0.881(95%CI：0.7109～0.9926)，敏感度為84.6%，特異度為81.2%。

圖3 a、b)分別為訓(xùn)練集和測試集選定特征的熱圖；c、d)分別為訓(xùn)練集和測試集對克羅恩病無-輕度活動性與中-重度活動性的預(yù)測概率；e)影像組學(xué)模型對克羅恩病無-輕度活動性與中-重度活動性的診斷效能。

討 論

本研究基于MRE延遲增強圖像建立了一個預(yù)測克羅恩病無-輕度活動性與中-重度活動性的影像組學(xué)模型，該影像組學(xué)模型對二者的區(qū)分具有極好的診斷效能，并且敏感度及特異度也較高。

影像組學(xué)的發(fā)展改變了放射診斷醫(yī)師利用影像圖像對疾病診斷的方式[12]。影像組學(xué)從醫(yī)學(xué)圖像感興趣區(qū)中提取大量定量特征，除了從原始圖像中提取形狀、一階直方圖、紋理特征等基礎(chǔ)信息，還能提取出更為精準(zhǔn)的小波變換特征，這些是診斷醫(yī)師無法用肉眼觀察到的[13]。影像組學(xué)已成功地應(yīng)用于評估克羅恩病纖維化及狹窄等[14-17]，其從感興趣區(qū)內(nèi)提取整體及微觀圖像特征，并且部分研究證實這些特征與病理結(jié)果或?qū)嶒炇抑笜?biāo)具有一定的相關(guān)性，能夠無創(chuàng)地評估病變腸段的纖維性狹窄程度。其中Li等[14]以病理組織活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，比較了不同CT機器、不同病變腸段、不同炎性程度下腸道纖維性狹窄的區(qū)別，對臨床正確指導(dǎo)患者治療具有重要意義，此外還將影像組學(xué)模型與常規(guī)影像進行了比較，得出影像組學(xué)比人工閱片具有更高的診斷效能，說明影像組學(xué)可以更高效地、有用地對圖像進行信息提取。據(jù)筆者所知，目前尚無研究使用基于MRE增強圖像的影像組學(xué)分析評估CD腸道病變的活動性。

本研究采用基于MRE的影像組學(xué)方法，對CD患者受累的末端回腸進行ROI勾畫及建立模型，從而無創(chuàng)預(yù)測病變腸段的活動性。本研究最終篩選出3個影像組學(xué)特征，其中wavelet-HLL_firstorder_Kurtosis和wavelet-LLL_firstorder_90 Percentile均屬于一階特征，是基于單體素的，可全局反映病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)灰度級強度分布狀態(tài)，而wavelet-LLL _glcm_Joint Average屬于二階特征，是基于雙體素的，描述了相鄰體素之間的情況，可反映病灶的異質(zhì)性[18-21]?；谝陨咸卣鳂?gòu)建的影像組學(xué)模型的診斷效能、敏感度、特異度均較高，在訓(xùn)練集中，AUC可達0.953(敏感度90.3%，特異度88.9%)，測試集中AUC為0.881(敏感度84.6%，特異度81.2%)。有研究[22]報道基于DWI影像組學(xué)對末端回腸活動性的判斷，但是該研究的AUC(訓(xùn)練集0.801，測試集0.794)明顯低于本研究，且特異度較低(訓(xùn)練集60%，測試集54.5%)。此外，本研究影像組學(xué)模型僅需要在MRE延遲增強圖像進行分析，而放射科醫(yī)生需要在不同序列以及不同增強時期對圖像進行解讀，影像組學(xué)分析大大提高了MRE對腸段活動性炎癥的評估能力，可彌補傳統(tǒng)方法在MRE圖像上解讀腸道活動性的局限性。

本試驗尚存在一些局限性：①樣本量相對較小，并且數(shù)據(jù)來自單中心，可能存在選擇偏倚；②本試驗的金標(biāo)準(zhǔn)不是傳統(tǒng)意義上的金標(biāo)準(zhǔn)——內(nèi)鏡檢查，而是MaRIA指數(shù)，這可能存在一定爭議，但MaRIA指數(shù)已被廣泛證實為克羅恩病活動度和嚴(yán)重程度的最具特征性的MR指標(biāo)之一；③有部分文獻[23]認(rèn)為從MRI中提取的特征比從CT圖像中提取的特征更為復(fù)雜，可重復(fù)性也更低。但MRE檢查由于非入侵式、無輻射等原因，總體上來說更符合患者與醫(yī)生的臨床需求。

本研究建立的基于磁共振小腸造影對比增強延遲期圖像的影像組學(xué)模型對克羅恩病小腸活動性炎癥具有較高的診斷效能，磁共振影像組學(xué)特征有潛力成為一種可靠的、無創(chuàng)的且實用的影像學(xué)生物標(biāo)志物，幫助臨床醫(yī)師快速準(zhǔn)確判斷腸道活動性炎癥，指導(dǎo)克羅恩病患者進行個體化治療，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。