性發(fā)育異常分類與診斷流程專家共識(shí)

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì) 生育力保護(hù)分會(huì) 生殖內(nèi)分泌生育保護(hù)學(xué)組

性發(fā)育異常(Disorders of sex development，DSD)是一種先天性異常，表現(xiàn)為性染色體、性腺或性激素性別的不一致[1]。因DSD就診婦產(chǎn)科的患者，社會(huì)性別均為女性。DSD的發(fā)生率為新生兒的 1/5 000～1/4 500，其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，對(duì)于不熟悉DSD的臨床醫(yī)生而言往往難以診斷和治療[2]。

人類的性別通常是由性染色體決定的，性染色體決定性腺性別，性腺的性質(zhì)決定內(nèi)外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色體異常、性腺發(fā)育異常以及性激素合成和功能的障礙，形成三個(gè)層次的性別不匹配，即性腺性別與性染色體不匹配、內(nèi)外生殖器官發(fā)育與性腺性別不匹配、以及性激素水平與性腺性別的不匹配。為了使廣大臨床醫(yī)生，尤其是婦產(chǎn)科醫(yī)生，能正確認(rèn)識(shí)DSD、發(fā)現(xiàn)臨床診治線索、歸類DSD，并最終確定DSD病因、提供恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，特制定本共識(shí)，推薦適合于國內(nèi)的DSD分類與診斷流程。

一、DSD的分類

長期以來，對(duì)此類疾病的診斷分類及命名一直難以統(tǒng)一，常以性腺的性質(zhì)作為分類標(biāo)準(zhǔn)，將性染色體或性腺與表型不相符的稱為“假兩性畸形”。2005年在美國芝加哥國際會(huì)議上發(fā)布了DSD診治共識(shí)，摒棄了既往“間性”、“兩性人”的稱謂，減少了歧視含義，也廢除了“性反轉(zhuǎn)”、“XX男性”、“XY女性”等詞匯，進(jìn)而將DSD按照染色體核型的不同分為性染色體核型異常DSD、46，XY DSD(主要與睪丸分化發(fā)育異常及雄激素合成、作用障礙有關(guān))和46，XX DSD(主要與卵巢發(fā)育障礙、雄激素過多等有關(guān))三大類[1](表1)。這一命名與分類方法有利于在未明確診斷時(shí)給臨床醫(yī)師提供診療方向，是目前國際上認(rèn)同度最高的分類法。此分類法大的分類較簡單，但46，XY DSD和46，XX DSD兩類中重復(fù)疾病種類較多，僅僅是染色體不同；另外其他類型，如46，XX DSD中MRKH綜合征和泄殖腔發(fā)育異常等疾病屬于生殖道發(fā)育異常，是否屬于DSD尚有待商榷。

北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生教授總結(jié)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)與基礎(chǔ)研究，于1994年提出根據(jù)性發(fā)育過程中3個(gè)最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)(性染色體、性腺和性激素)作為分類的基礎(chǔ)，將此類復(fù)雜疾病按病因分為3大類的方法[6](表2)。相比之下，我們認(rèn)為葛氏分類法更簡單、更實(shí)用、更方便，邏輯性也更強(qiáng)，推薦國內(nèi)同行使用。葛氏分類法第一次徹底地拋棄了“假兩性畸形”的混亂概念，根據(jù)疾病病因進(jìn)行分類，并可據(jù)此進(jìn)行相關(guān)病因的基礎(chǔ)研究，避免了資源浪費(fèi)，相比芝加哥共識(shí)，這一觀念提前了10多年。1975年至2018年間，北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌組共收集了臨床所見各種DSD病例近千例，按此分類法均可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行分類，在實(shí)際應(yīng)用中證明了此分類法條理清晰，簡單明了，易于掌握，便于正確診斷和處理。葛氏分類法是一開放的分類法，雖未包括所有罕見類型，但亦不外乎這3個(gè)層次。

二、DSD的診斷流程

臨床上遇到下列情況：原發(fā)閉經(jīng)、身高過矮或過高、第二性征不發(fā)育、外生殖器性別模糊和特殊的軀體特征等，要考慮DSD存在的可能。需通過以下流程，進(jìn)行診斷與鑒別診斷。

(一)病史詢問

圍繞患者的主訴，仔細(xì)了解現(xiàn)病史、孕期用藥史及家族史，特別是詢問外生殖器、乳房、身高的變化歷史，以及有無高血壓病史。

外生殖器出生后就發(fā)現(xiàn)異常，以后未再進(jìn)展，常見于胚胎期的雄激素異常，如睪丸退化、孕早期使用大劑量雄激素等；出生后發(fā)現(xiàn)異常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常見于21-羥化酶缺乏導(dǎo)致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生(Congenital adrenal hyperplasia，CAH)、部分型雄激素不敏感綜合征(Androgen insensitivity syndrome，AIS)、真兩性畸形(或卵睪型DSD)等。青春期后有自動(dòng)乳房發(fā)育，提示有內(nèi)源性雌激素作用；如是用藥后發(fā)育或乳房整形，病因等同于無發(fā)育；乳房無發(fā)育，提示缺乏內(nèi)源性雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全；乳房有發(fā)育、但乳頭發(fā)育不良，常見于AIS。身高從小一直偏矮見于Turner綜合征；較同齡人先高后矮、合并有男性化表現(xiàn)的性早熟常提示21-羥化酶缺乏CAH。身高明顯超過同齡人、合并乳房不發(fā)育，提示缺乏雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全或超雌。

孕早期服用含有雄激素作用的藥物或母體分泌雄激素腫瘤，可導(dǎo)致出生后外生殖器異常，如陰蒂長大、后聯(lián)合融合，但出生以后不會(huì)再進(jìn)展發(fā)育。

有些DSD種類有遺傳家族史，如CAH為常染色體隱性遺傳病，而AIS為X-連鎖隱性遺傳病，常見于母系家族。

(二)體格檢查

要注意觀察身高、膚色、喉結(jié)、嗓音，以及全身的特殊體征，并注意外陰陰蒂大小、后聯(lián)合高低、性腺部位和盆腔檢查。

檢查有無血壓升高，CAH中的11-羥化酶缺乏、17-羥化酶缺乏均可有嚴(yán)重的高血壓，但患者及家屬可能從未發(fā)現(xiàn)或重視。如身高低于150 cm，高度懷疑特納綜合征或常見的21-羥化酶缺乏CAH可能；而身高過高提示患者有男性XY染色體或多個(gè)X染色體(如超雌)存在的可能。特納綜合征患者常伴有面部多痣、頸蹼、肘外翻等特殊體征。而21-羥化酶缺乏CAH常有膚色深、嗓音低沉、新出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂肥大等。

注意腋毛、陰毛的發(fā)育，沒有陰腋毛提示缺乏雄激素作用；陰腋毛過多則提示雄激素過高或作用過強(qiáng)。陰蒂增大、后聯(lián)合融合提示雄激素作用過強(qiáng)、較久。檢查腹股溝或大陰唇內(nèi)是否可觸及包塊，如是性腺則為睪丸或卵睪，卵巢不會(huì)下降到此。注意檢查有無陰道、盲端陰道、有無宮頸、子宮。

(三)輔助檢查

1.生殖激素測定：DSD患者通常都需要檢測生殖激素六項(xiàng)，包括黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)。首先可以根據(jù)促性腺激素(LH、FSH)的水平區(qū)分出促性腺激素升高、正常以及降低三種類型。常見的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常為主。

雄激素是影響外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮(A)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)、雙氫睪酮(DHT)等。

孕酮水平持續(xù)升高(任何時(shí)間點(diǎn)測定P均超過排卵后的水平3 ng/ml)，排除常見的懷孕、排卵等病因后被稱為高孕激素血癥，則是懷疑CAH的重要線索，可通過檢測促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、17-羥孕酮(17OHP)加以驗(yàn)證。涉及CAH相關(guān)的其他代謝酶缺乏，可通過質(zhì)譜法檢測的類固醇激素譜對(duì)比腎上腺類固醇激素合成途徑，推斷酶缺乏的部位。

對(duì)于青春期前的患者，人絨毛膜促性腺激素(HCG)和尿促性腺激素(hMG)刺激試驗(yàn)對(duì)于評(píng)估性腺的功能很有必要。鑒別腎上腺來源的高雄激素血癥，有時(shí)會(huì)采用地塞米松抑制試驗(yàn)進(jìn)行鑒別診斷。

2.血清電解質(zhì)檢查：包括K+、Na+、Cl-測定。CAH患者中，失鹽型21-羥化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羥化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。

3.影像學(xué)檢查：最常用的是盆腔超聲檢查，未婚的經(jīng)直腸超聲較經(jīng)腹超聲好，了解子宮及性腺的結(jié)構(gòu)和位置，必要時(shí)腹股溝區(qū)B超，腎臟及腎上腺B超。但受限于子宮較小以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)不足，可能存在誤報(bào)(超聲報(bào)告有子宮而實(shí)際無子宮、報(bào)卵巢組織實(shí)際可能是睪丸組織等)和漏報(bào)(超聲報(bào)告未見子宮而實(shí)際上有小子宮、未見到性腺組織等)的可能，還需結(jié)合其他臨床信息綜合判斷。MRI 對(duì)DSD患者腎上腺增生與生殖器官的特異性及靈敏度均較高，其中子宮在93%左右、陰道在95%、陰莖在100%、睪丸在88%、卵巢在74%[7]，但對(duì)于排除腹腔內(nèi)性腺仍然不是絕對(duì)可靠[8]。

有無子宮取決于胚胎發(fā)育早期有無睪丸分泌的抗苗勒管激素(Anti-mullerian hormone，AMH)，對(duì)于缺乏AMH的DSD個(gè)體，絕大多數(shù)是會(huì)有子宮的，即使檢查時(shí)偏小，多數(shù)是缺乏性激素所致，具有后天發(fā)育的潛能，所以對(duì)疾病的病因確認(rèn)才能保證不錯(cuò)誤切除患者有生育潛能的器官，而且不漏掉可能惡變的器官，這也是DSD疾病明確病因和正確分類的重要性所在。

4.染色體核型及基因檢測：染色體核型的檢測對(duì)于DSD的診斷至關(guān)重要，臨床常用的方法是染色體G帶顯色法，不僅可以檢測染色體數(shù)目上的變化，而且可以觀察到缺失、重復(fù)、倒位、異位等結(jié)構(gòu)上的異常。染色體的檢測結(jié)果不僅與診斷歸類密切相關(guān)，更重要的是識(shí)別含Y染色體成分的患者，按女性生活需要進(jìn)行性腺切除以預(yù)防腫瘤的發(fā)生[9]，關(guān)乎治療決策和預(yù)后。

值得注意的是，少數(shù)病例的核型檢測雖然沒有Y染色體，但存在標(biāo)記染色體成分，需要進(jìn)一步行SRY(sex-determining region of Y-chromosome，Y染色體性別決定區(qū))基因的檢測，如SRY基因陽性，應(yīng)按含Y染色體成分處理[10]。

隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展和對(duì)DSD作為公共衛(wèi)生問題的認(rèn)識(shí)提高，在過去10年中對(duì)DSD分子水平的病因認(rèn)識(shí)有了長足的進(jìn)步。對(duì)DSD患者進(jìn)行相關(guān)病因基因的檢測，為確定病因、鑒別診斷、改善預(yù)后和遺傳咨詢提供了條件[11-13]。但由于DSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前的基因檢測技術(shù)并不能全部發(fā)現(xiàn)其基因突變，故其在臨床的應(yīng)用與價(jià)值尚需進(jìn)一步的探索與研究，應(yīng)在專業(yè)人士的指導(dǎo)下，結(jié)合臨床診斷、有目的地開展與應(yīng)用。

5.手術(shù)探查：對(duì)診斷不清楚、或懷疑真兩性畸形診斷、有手術(shù)探查指征的DSD患者，手術(shù)探查對(duì)明確診斷、去除病灶、評(píng)估生殖預(yù)后有重要的意義[14]。

真兩性畸形的確診，除個(gè)體有男女兩性的臨床表現(xiàn)外，還必須術(shù)中在一個(gè)個(gè)體中同時(shí)發(fā)現(xiàn)有睪丸和卵巢組織的存在、并且在活檢或組織切除的病理切片中能同時(shí)見到卵泡和曲細(xì)精管。

【共識(shí)要點(diǎn)】

● DSD的診斷從癥狀、體征入手，結(jié)合影像學(xué)、激素水平和染色體、基因等輔助檢查手段，絕大多數(shù)都可明確病因診斷、正確歸類(圖1)。

①、②、③為輔助檢查的順序；Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘腦性閉經(jīng)；CGD：完全型性腺發(fā)育不全；POI：早發(fā)性卵巢功能不足；17OHP：17-羥孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮質(zhì)激素；CAH：先天性腎上腺皮質(zhì)增生；21OHD：21-羥化酶缺乏；11OHD：11-羥化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感綜合征；46，XX、46，XY：染色體結(jié)果。圖1 DSD臨床診斷流程

● 對(duì)于含有Y染色體或Y染色體成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的處理，理論上有子宮的盡量保留子宮，經(jīng)規(guī)范的治療后可有月經(jīng)，且通過輔助生育技術(shù)可實(shí)現(xiàn)生育。

● 北京協(xié)和醫(yī)院葛氏分類法，經(jīng)過多年臨床驗(yàn)證，簡單實(shí)用，適于推廣，同時(shí)也具有開放性，新發(fā)現(xiàn)或罕見的病種也可歸入不同層次的類別中。

參加共識(shí)制定專家：鄧姍、田秦杰(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，吳潔(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，呂淑蘭(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，舒寬勇(江西省婦幼保健院)，林元(福建省婦幼保健院)，穆玉蘭(山東省立醫(yī)院)，石玉華(廣東省人民醫(yī)院)，趙軍招(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，蘆莉(青海省婦幼保健院)，張江霖(湖南省婦幼保健院)，徐仙(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，朱愛珍(山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院)，譚世橋(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，李艷(太原市婦幼保健院)，吳雪清(深圳大學(xué)總醫(yī)院)，湯惠茹(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)，浦丹華(江蘇省婦幼保健院)，劉明星(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科研究所)，王曉曄、王麗娜(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，李昕(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，陳繼明(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院)，韓麗萍、劉艷杰(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，余亞莉(陜西省西北婦女兒童醫(yī)院)，吳曉虹(西安市婦幼保健院)，謝華(吉林市中心醫(yī)院)，丁雪蕾(石家莊婦產(chǎn)醫(yī)院)，郝麗娟(重慶市婦幼保健院)，熊秀梅(福建省婦幼保健院)，高紅菊(南通市婦幼保健院)，謝曉英(贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)，金敏娟(湖州市婦幼保健院)，譚容容(江蘇省婦幼保健院)，彭丹紅(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院)，朱維培(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，肖仲清、伍瓊芳、汪利群(江西省婦幼保健院)，邵軍暉(江西省新余市婦幼保健院)，邢燕(江蘇省婦幼保健院)，王紅(北京家恩德運(yùn)醫(yī)院)，王麗君(天津南開區(qū)天孕醫(yī)院)，易翔(香港大學(xué)深圳醫(yī)院)，盧靜(河北省邯鄲市中心醫(yī)院)。