替格瑞洛在氯吡格雷抵抗的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人介入術(shù)后的應(yīng)用

李荔榮 任少華 郝旭東 王力軍

介入治療是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤常用的治療方式，特別是寬頸動(dòng)脈瘤、復(fù)雜動(dòng)脈瘤，血流導(dǎo)向裝置以及支架的應(yīng)用顯著提高手術(shù)成功率[1，2]。但血流導(dǎo)向裝置及支架輔助術(shù)后血栓形成造成缺血性并發(fā)癥，圍手術(shù)期發(fā)生率在3.7 %～9.2 %[3～5]。術(shù)后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療是目前被廣泛接受的預(yù)防術(shù)后缺血事件的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。有些病人存在氯吡格雷抵抗情況，會(huì)增加血栓事件的幾率。替格瑞洛不受CYP2C19基因調(diào)節(jié)，可降低氯吡格雷抵抗病人的血小板反應(yīng)性，更高效地抑制血小板聚集。本文總結(jié)替格瑞在氯吡格雷抵抗的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人支架輔助栓塞術(shù)后的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2014年1月至2021年12月收治的214例支架輔助栓塞治療的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的臨床資料，其中男115例，女99例；平均年齡（46.9 ±13.7 ）歲；破裂動(dòng)脈瘤78例，未破裂動(dòng)脈瘤136例；合并高血壓病45例。

根據(jù)術(shù)后抗血小板治療方案分為兩組：阿司匹林+氯吡格雷組（A+C組；n=112）和阿司匹林+替格瑞洛組（A+T組；n=102）。兩組年齡、高血壓病比例存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05 ），其他基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05 ），詳見(jiàn)表1。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)①納入標(biāo)準(zhǔn)：CTA或DSA證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；支架輔助栓塞。②排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙；行腦室外引流術(shù)；合并心肺功能、肝腎功能衰竭；存在血小板減少或阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛過(guò)敏史；腫瘤晚期及預(yù)期壽命小于3個(gè)月；存在認(rèn)知障礙以及精神類疾病不能配合隨訪；存在3個(gè)月內(nèi)出血性疾病病史。

1.3 抗血小板藥物用法①未破裂動(dòng)脈瘤，術(shù)前應(yīng)用阿司匹林（100 mg，1次/d）+氯吡格雷（75 mg，1次/d）3 d再進(jìn)行介入治療。②破裂動(dòng)脈瘤，術(shù)前1 h頓服阿司匹林、氯吡格雷各300 mg后進(jìn)行介入治療。所有病人術(shù)后應(yīng)用阿司匹林（100 mg，1次/d）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg，1次/d）抗血小板治療。對(duì)于存在氯吡格雷抵抗的病人，由手術(shù)醫(yī)師根據(jù)病人具體情況結(jié)合病人及家屬意愿選擇繼續(xù)使用氯吡格雷或者替格瑞洛（90 mg，2次/d）持續(xù)3個(gè)月。

1.4 氯吡格雷抵抗的定義 術(shù)前、術(shù)后5 d應(yīng)用血栓彈力圖測(cè)定血小板抑制率，如果術(shù)前血小板抑制率與術(shù)后血小板抑制率的差值≤10%，則認(rèn)為存在氯吡格雷抵抗[7]。

1.5 觀察指標(biāo) 術(shù)后3個(gè)月隨訪，完成CT、MRI、CTA檢查。

主要有效終點(diǎn)：①缺血性卒中：出現(xiàn)新的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀或影像學(xué)顯示腦梗死，持續(xù)時(shí)間超過(guò)24 h，排除其他非缺血性病因（如腦出血、癲癇、低血糖等）；②短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）：突發(fā)局灶性腦缺血或視網(wǎng)膜缺血造成的神經(jīng)功能缺損，可完全緩解，持續(xù)時(shí)間小于24 h，影像學(xué)檢查（CT或MRI）無(wú)新發(fā)腦梗死證據(jù)，排除其他非缺血性病因（如腦出血、癲癇、低血糖等）；③影像證實(shí)支架內(nèi)血栓、動(dòng)脈閉塞伴或不伴有神經(jīng)功能缺損癥狀。

安全性終點(diǎn)：①出血事件，采用GUSTO定義并分為3級(jí)（嚴(yán)重出血，因大出血死亡，需要輸血、輸液、使用止血藥物和需要外科干預(yù)的出血；中等出血，需要補(bǔ)液但不需要輸血或升壓治療，包括血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積絕對(duì)降低；輕度出血，包括穿刺部位出血、血腫、皮下及粘膜出血等）；②顱內(nèi)出血，頭CT明確的腦實(shí)質(zhì)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行分析；正態(tài)分布定量資料用x±s描述，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布定量資料用中位數(shù)描述，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；定性資料采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析術(shù)后缺血事件的危險(xiǎn)因素；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 術(shù)后3個(gè)月，214例中，共發(fā)生缺血性事件37例（17.3 %），其中A+T組10例（9.8 %），A+C組27例（24.1 %）。無(wú)嚴(yán)重出血事件，輕中度出血8例，其中A+T組5例，A+C組3例。A+T組腦梗死或TIA發(fā)生率明顯低于A+C組（P＜0.05 ），而兩組輕中度出血事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05 ）。見(jiàn)表2。

2.2 術(shù)后缺血事件的危險(xiǎn)因素 多因素Cox回歸分析顯示，高血壓?。℉R=1.18 ；95%CI 1.05 ～1.51 ；P=0.025 ）、年齡≥50歲（HR=1.23 ；95%CI 1.07 ～1.89 ；P=0.012 ）是術(shù)后缺血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而基于血小板功能換用替格瑞洛（HR=0.57 ；95%CI 0.38 ～0.85 ；P=0.011 ）是術(shù)后缺血事件的保護(hù)因素。

3 討論

本文結(jié)果顯示顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)后缺血事件發(fā)生率為17.3 %，根據(jù)血小板功能調(diào)整抗血小板治療藥物可有效降低術(shù)后缺血事件發(fā)生率，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。這提示對(duì)血小板功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)氯吡格雷反應(yīng)不良的病人，應(yīng)用替格瑞洛治療有較好的效果。

血小板高反應(yīng)性是指對(duì)抗血小板藥物的抵抗或無(wú)反應(yīng)性。氯吡格雷需要肝酶轉(zhuǎn)化成活性體才能發(fā)揮抗血小板作用，CYP2C19是調(diào)節(jié)氯吡格雷代謝的關(guān)鍵基因，但是近60%的亞洲人群為CYP2C19功能缺失基因攜帶者[8]。研究表明，血小板高反應(yīng)性還受年齡、糖尿病等諸多因素影響。替格瑞洛是一種選擇性ADP受體拮抗劑，作用于P2Y12 ADP受體，以抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集，不依賴CYP2C19基因進(jìn)行代謝，可顯著降低血小板反應(yīng)性[9，10]。血小板反應(yīng)性可較好地預(yù)測(cè)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血流導(dǎo)向裝置輔助栓塞術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷抗血小板治療，對(duì)存在血小板高反應(yīng)性病人，更換替格瑞洛后，缺血事件發(fā)生率顯著下降[12]。Li等[13]研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)后，根據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果，選擇抗血小板治療方案，如果為氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性病人，則更換為替格瑞洛，結(jié)果顯示替格瑞洛明顯降低缺血事件發(fā)生率，但增加輕中度出血風(fēng)險(xiǎn)。

表1 兩組病人基線資料

表2 兩組隨訪結(jié)果的比較（例）

研究表明CYP2C19功能缺失等位基因病人比未攜帶者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加92%[8]，而攜帶者聯(lián)合氯吡格雷治療獲益不明顯[14]。另外，氯吡格雷抵抗與CYP2C19功能缺失等位基因高度相關(guān)。因此，CYP2C19功能缺失等位基因檢測(cè)也是指導(dǎo)神經(jīng)介入術(shù)后的常用方法，但關(guān)于基因檢測(cè)對(duì)介入后藥物調(diào)整研究報(bào)道較少，且基因檢測(cè)價(jià)格昂貴，檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，我院尚未開(kāi)展。

總之，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)后應(yīng)血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)果合理選擇抗血小板治療藥物。對(duì)于存在氯吡格雷抵抗的病人，建議更換為替格瑞洛，可顯著降低術(shù)后缺血性卒中事件發(fā)生率。