中國(guó)腦科學(xué)家參與“人類生命周期腦圖表”攻關(guān)

邢曉鳳

2022年4月21日，國(guó)際頂級(jí)科學(xué)期刊Nature發(fā)布了跨越整個(gè)人類生命周期的腦圖表，并以網(wǎng)站頭條的形式公布了這一人腦畢生發(fā)展里程碑研究。這是一項(xiàng)由劍橋大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)共同發(fā)起、長(zhǎng)達(dá)三年的國(guó)際大型腦科學(xué)攻關(guān)，來(lái)自全球200多個(gè)研究單位的科研人員受邀參與，組成了“國(guó)際人腦圖表聯(lián)盟”，基于世界衛(wèi)生組織推薦的標(biāo)準(zhǔn)化生長(zhǎng)圖表統(tǒng)計(jì)建模方法，建立了首個(gè)人類畢生發(fā)展的常模腦圖表，揭示出人腦畢生發(fā)展的里程碑。雖然之前世界衛(wèi)生組織和世界各國(guó)衛(wèi)生部門，已經(jīng)發(fā)布各類生長(zhǎng)圖表（如身高、體重、頭圍）來(lái)衡量?jī)和纳L(zhǎng)發(fā)育，但缺乏用于量化大腦成熟與老化的參考圖表。

中國(guó)腦科學(xué)家參與國(guó)際大型開(kāi)放式腦科學(xué)項(xiàng)目攻關(guān)

面向“構(gòu)建人類生命周期腦圖表”這一全球化戰(zhàn)略需求和科學(xué)挑戰(zhàn)，聯(lián)盟采用了團(tuán)隊(duì)化、分布式、開(kāi)放協(xié)同的創(chuàng)新研究范式，通過(guò)集聚以往幾十年來(lái)的100多項(xiàng)腦成像研究資源，建立了來(lái)自101457名志愿者共123984次磁共振腦掃描影像的大數(shù)據(jù)，這些志愿者的年齡覆蓋了從16孕周到100歲的人類生命周期。

北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室左西年團(tuán)隊(duì)和西南大學(xué)心理學(xué)部邱江團(tuán)隊(duì)受邀參與了這一國(guó)際大型開(kāi)放腦科學(xué)項(xiàng)目，基于“中國(guó)彩巢計(jì)劃（CCNP）”“3R可重復(fù)性腦聯(lián)盟（3R-BRAIN）”“西南縱向多模態(tài)腦成像數(shù)據(jù)庫(kù)（SLIM）”“西南成年畢生發(fā)展數(shù)據(jù)庫(kù)（SALD）”的長(zhǎng)期積累，完成了2000余次6—85歲中國(guó)志愿者腦成像的形態(tài)測(cè)量指標(biāo)的分析、提取和共享，并就聯(lián)盟腦圖表的統(tǒng)計(jì)建模做出了前瞻貢獻(xiàn)。針對(duì)這一全球化大科學(xué)工程，Nature專門刊出編者按“是時(shí)候認(rèn)可開(kāi)放數(shù)據(jù)作者，對(duì)數(shù)據(jù)共享和貢獻(xiàn)進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)和公平認(rèn)可了”。

對(duì)個(gè)體腦組織測(cè)量樣本進(jìn)行腦圖表模型擬合，界定人腦全生命周期發(fā)展里程碑

聯(lián)盟首先對(duì)個(gè)體腦組織，包括皮層灰質(zhì)總體積、白質(zhì)總體積、皮層下灰質(zhì)總體積和腦脊液總體積等的測(cè)量樣本進(jìn)行了腦圖表模型擬合，界定了人腦全生命周期發(fā)展的眾多里程碑：皮層灰質(zhì)總體積從妊娠中期開(kāi)始快速增長(zhǎng)，在5.9歲達(dá)到峰值，隨后呈近線性下降;白質(zhì)總體積也從妊娠中期到幼兒期迅速增加，但峰值年齡為28.7歲，在50歲后白質(zhì)總體積呈加速下降;皮層下灰質(zhì)總體積則表現(xiàn)為介乎皮層灰質(zhì)總體積和白質(zhì)總體積的中間生長(zhǎng)模式，在青春期14.4歲達(dá)到峰值;腦脊液總體積在2歲前呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，隨后平穩(wěn)保持到30歲前，然后自60歲起呈現(xiàn)緩慢線性增長(zhǎng);從個(gè)體差異角度，皮層灰質(zhì)總體積個(gè)體差異早期逐漸增加，在4歲時(shí)達(dá)到峰值，而皮層下灰質(zhì)總體積的變異性則在青春期晚期達(dá)到峰值，白質(zhì)總體積在40歲左右個(gè)體間變異最大;人腦皮層總面積與大腦總體積表現(xiàn)出類似的生命周期發(fā)展軌跡，兩者均在11—12歲時(shí)達(dá)到峰值;相比之下，皮層厚度則在1.7歲時(shí)就達(dá)到峰值。

由此可見(jiàn)，只有皮層灰質(zhì)總體積發(fā)展的峰值里程碑是青春期開(kāi)始前，皮層下灰質(zhì)總體積的峰值里程碑則在青春期中期，而白質(zhì)總體積發(fā)展的峰值里程碑是青年期;皮層灰質(zhì)總體積、皮層下灰質(zhì)總體積和白質(zhì)總體積的增長(zhǎng)率均在嬰幼兒期達(dá)到峰值，而大腦總體積的增長(zhǎng)速度大約在7個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值;大腦總體積和皮層下灰質(zhì)總體積的兩個(gè)主要里程碑（大小及速率峰值）與新生兒早期和青少年時(shí)期的身高和體重變化速度高峰相吻合;平均皮層厚度的峰值速度甚至更早，大約在妊娠中期;從出生后第一個(gè)月到三歲左右，皮層灰質(zhì)總體積與白質(zhì)總體積比例優(yōu)勢(shì)逐漸從白質(zhì)總體積為主變換為皮層灰質(zhì)總體積為主，這一比例的分化反映出底層微觀的髓鞘形成或突觸增長(zhǎng)，與腦代謝的動(dòng)態(tài)變化（0—3月齡）、靜息代謝率（最小7月齡，最大4.2歲）、運(yùn)動(dòng)能力獲得和其他早期兒科里程碑的典型時(shí)期，以及大腦總體積最快生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期相重合。

檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化腦圖表應(yīng)用效果，揭示三大類腦疾病類型

聯(lián)盟進(jìn)一步提高腦圖表建模分析精度。發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)育里程碑存在明顯差別，與5.9歲時(shí)皮層灰質(zhì)總體積達(dá)到峰值相比，34個(gè)皮層區(qū)域的灰質(zhì)體積達(dá)到峰值的年齡變化很大，從2歲到10歲不等（最大8歲的差別與左西年團(tuán)隊(duì)以往功能研究相吻合），初級(jí)感覺(jué)區(qū)域最早，而額顳聯(lián)合皮層區(qū)域較晚;總體而言，成熟較早的腹側(cè)—尾側(cè)區(qū)域皮層的體積峰后下降速度較快，而成熟較晚的背側(cè)—喙側(cè)皮層的體積峰后下降速度較慢;這種里程碑的空間分布格局再現(xiàn)了人腦結(jié)構(gòu)功能“基礎(chǔ)感知—高階聯(lián)合”“或單模—跨?！逼拥燃?jí)組織梯度。

聯(lián)盟檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化腦圖表應(yīng)用效果。據(jù)此對(duì)臨床個(gè)體化百分位數(shù)的腦影像大數(shù)據(jù)聚類，揭示出三大類（神經(jīng)退行性疾病、情緒/焦慮、神經(jīng)發(fā)育障礙）腦疾病類型，并展示了它們之間共享和獨(dú)特機(jī)制?？缭秸麄€(gè)生命周期中的不同階段，無(wú)論診斷類別如何，病例的個(gè)體化百分位數(shù)始終大于對(duì)照組。最大化差異發(fā)生在成年晚期以及青春期，成年晚期個(gè)體罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，而青春期則是精神疾病高發(fā)病期。全腦組織的平均百分位數(shù)與早產(chǎn)的兩項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)，胎齡和出生體重越大，平均百分位數(shù)越高。雙生子效度檢驗(yàn)表明，大腦表型百分位數(shù)能夠檢測(cè)到更明顯的遺傳基礎(chǔ)?？傊诖竽X圖表所得百分位常?？蓹z測(cè)到病例—對(duì)照組間差異以及遺傳因素，以及早產(chǎn)等因素的長(zhǎng)期影響。

聯(lián)盟驗(yàn)證了人腦圖表的可重復(fù)性和推廣力。在多個(gè)重測(cè)數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)，樣本外百分位數(shù)是高度可靠的，并且對(duì)圖像處理工具的變化非常魯棒（Robust，健壯和強(qiáng)壯之意）。分析表明，一個(gè)掃描樣本量大于100的研究，足以穩(wěn)定和無(wú)偏地估計(jì)樣本外百分位數(shù)，這一樣本量的需求說(shuō)明，為保證研究的可重復(fù)性，加持常模腦圖表的信息將會(huì)大幅度降低研究對(duì)于樣本量的需求，這與近期的一項(xiàng)無(wú)常模信息加持的研究顯示需要上千的樣本量，形成了鮮明對(duì)比。

相信未來(lái)，隨著越來(lái)越多高質(zhì)量、多樣化的腦成像數(shù)據(jù)積累、越來(lái)越多高時(shí)空精度多模態(tài)神經(jīng)影像表型的增加，以及開(kāi)放式大團(tuán)隊(duì)科學(xué)研究實(shí)踐的不斷推進(jìn)和普及，人類生命周期腦圖表將被不斷迭代更新。