Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)磁共振成像聯(lián)合DWI在評(píng)估肝細(xì)胞癌微血管侵犯與其預(yù)后中的評(píng)估價(jià)值比較

朱天巖

肝細(xì)胞癌（HCC）為全球六大最常見癌癥，導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）為2018年被TACE臨床實(shí)踐指南推薦的HCC首選療法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[1-2]。微血管侵犯（MVI）和HCC侵襲性等生物學(xué)特性有密切關(guān)系，為HCC轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[3]。目前MVI經(jīng)組織病理學(xué)診斷，在獲得標(biāo)本前無(wú)法確診，而磁共振成像（MRI）憑借其優(yōu)越的軟組織對(duì)比度、無(wú)電離輻射及先進(jìn)的成像技術(shù)，對(duì)發(fā)現(xiàn)的某些臨床特征及形態(tài)學(xué)特征可預(yù)測(cè)MVI狀態(tài)，包括腫瘤大小、邊界、包膜形成等[4]。釓塞酸二鈉（gadoxetate disodium，Gd-EOB-DTPA）屬于特異性肝膽對(duì)比劑，在預(yù)測(cè)MVI方面有巨大潛力[5]。本文主要分析Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI在HCC患者M(jìn)VI及預(yù)后中的評(píng)估價(jià)值，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年5月-2020年6月咸寧市第一人民醫(yī)院收治的68例HCC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均于本院首次接受TACE術(shù)，且經(jīng)病理證實(shí)；（2）術(shù)前均予以肝臟Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI、DWI掃描，未見明顯的大血管受侵，腫瘤最大徑在 5 cm 及以下；（3）MRI檢查后 30 d接受TACE術(shù)，術(shù)后規(guī)律隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)圖片上存在嚴(yán)重的呼吸運(yùn)動(dòng)偽影、術(shù)后采取其他的抗腫瘤措施；（2）MRI檢查或病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)大血管侵犯或有癌栓形成；（3）存在肝臟手術(shù)或介入治療史。其中男42例，女26例，年齡26～68歲，平均（47.15±4.82）歲。依據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分成MVI組（n=21）及非 MVI組（n=47）。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查方法 均應(yīng)用西門子1.5T磁共振掃描儀進(jìn)行檢查。（1）先予以MRI常規(guī)平掃，T2WI掃描參數(shù)：TR=2 000 ms，TE=70 ms，層厚 =5 mm，層間距 =1 mm，矩陣 250×250。（2）DWI參數(shù)：TR=3 000～5 000 ms，TE=55 ms，b 值 取 0、800 s/mm2， 矩陣 128×158， 其 他 參 數(shù) 同 T2WI；T1WI：TR 為150 ms，TE 為 2.3 ms，層厚為 7 mm，層間距 =1 mm，矩陣250×230。（3）MRI增強(qiáng)掃描采用LAVA序列，重復(fù)時(shí)間 2.6 ms，回波時(shí)間 1.2 ms，層厚為 4 mm，層間距為 0 mm，矩陣為 224×224，NEX 1。增強(qiáng)掃描時(shí)采用高壓注射器通過(guò)手背靜脈以2.0 ml/s速率注射 0.1 ml/kg Gd-EOB-DTPA，后 2.0 ml/s速率推注20 ml的 0.9% 氯化鈉注射液。于注射后 15～20 s（動(dòng)脈期）、60 s（門靜脈期）、3 min（延遲期）、20 min（肝膽特異期）分別采集圖像。

1.2.2 影像學(xué)分析 所獲得的圖像均由2名經(jīng)驗(yàn)豐富放射科醫(yī)師閱片，意見不一致則由另1名高年資醫(yī)師決定，以一致的意見為準(zhǔn)。記錄腫瘤直徑、非環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化、非邊緣性洗褪、增強(qiáng)假包膜、腫瘤邊緣等。另外應(yīng)用Funtion tool工具包將圖像導(dǎo)入ADC軟件，測(cè)得表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）。

1.2.3 臨床及病理資料分析 對(duì)手術(shù)切除標(biāo)本開展檢查，MVI判斷標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤周圍肝組織（門靜脈分支、肝靜脈分支/內(nèi)皮細(xì)胞）覆蓋脈管中可見腫瘤細(xì)胞，且僅在顯微鏡下可見。另收集患者的性別、年齡及術(shù)前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、甲胎蛋白（α-fetoprotein， AFP）、腫瘤部位、分化程度、乙肝病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）、丙肝病毒抗體（hepatitis C virus antibody，HCV-Ab）、Edmondson-Steiner 分級(jí)、病理學(xué)肝硬化等臨床資料。

1.2.4 術(shù)后隨訪 自手術(shù)之日起，患者術(shù)后于門診規(guī)律隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，連續(xù)隨訪1年。記錄其復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)/病理學(xué)可見局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或因肝癌所致的死亡。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組臨床資料、影像學(xué)特征，并分析各參數(shù)對(duì)MVI預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI診斷MVI的標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤信號(hào)均勻在T2WI橫斷位，腫瘤包膜在增強(qiáng)掃描平衡期表現(xiàn)為邊緣薄環(huán)狀高信號(hào)影。（2）腫瘤瘤周強(qiáng)化在動(dòng)脈期為緊鄰腫瘤周圍斑片或新月形強(qiáng)化區(qū)，門脈期或平衡期呈等信號(hào)。（3）瘤周呈低信號(hào)影。DWI診斷MVI的標(biāo)準(zhǔn)：平均ADC值大于相應(yīng)的截?cái)嘀?。兩者?lián)合診斷MVI的標(biāo)準(zhǔn)：Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI和DWI并聯(lián)時(shí)均診斷為MVI。分析不同方法的評(píng)估價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)展開統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，年齡、術(shù)前ALT、TBIL、AFP、腫瘤直徑等計(jì)量資料以（±s）形式表示，予以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，腫瘤部位、分化程度、HBV/HCV感染情況、Edmondson-Steiner分級(jí)、病理學(xué)肝硬化等計(jì)數(shù)資料以率（%）的形式表示，采取χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法分析，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistics回歸法。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC） 分 析 診 斷 效 能， 以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MVI組、非MVI組患者臨床資料比較

68例患者中，MVI陽(yáng)性21例（30.88%）。MVI組21例，非MVI組47例。MVI組性別、年齡及術(shù)前ALT、TBIL、AFP、腫瘤部位、分化程度、HBV/HCV感染情況、Edmondson-Steiner分級(jí)、病理學(xué)肝硬化與非MVI組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 MVI組、非MVI組患者臨床資料比較

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 MVI組、非MVI組患者影像學(xué)特征比較

MVI組腫瘤直徑、腫瘤邊緣不光滑、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化、肝膽特異期瘤周低信號(hào)高于非MVI組，MVI組ADC值低于非MVI組（P＜0.05），兩組其他資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 MVI組、非MVI組患者影像學(xué)特征比較

表2（續(xù)）

2.3 Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI對(duì)MVI的評(píng)估價(jià)值

以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI判斷為MVI23例，非MVI45例。聯(lián)合診斷判斷MVI的曲線下面積、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度均高于單獨(dú)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI、單獨(dú)DWI，其中準(zhǔn)確度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.970、4.755，P＜0.05），見表3、表4、圖1。

表3 Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI對(duì)MVI的評(píng)估結(jié)果（例）

表4 不同檢查方法診斷效能比較

圖1 不同影像學(xué)檢查方法診斷的ROC曲線

2.4 影像學(xué)檢查對(duì)HCC并MVI患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

21例中，有MVI的HCC患者在TACE術(shù)后1年內(nèi)完成隨訪，隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)事件7例（33.33%）。復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組各影像學(xué)特征比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。賦值方法，腫瘤直徑：實(shí)際值；腫瘤邊緣：光滑=0，不光滑=1；動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化：無(wú)=0，有=1；肝膽特異期瘤周低信號(hào)：無(wú)=0，有=1；ADC值：實(shí)際值。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊緣不光滑、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化、ADC值低為判斷HCC并MVI患者TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表6。

表5 HCC并MVI不同預(yù)后患者影像學(xué)特征比較

表6 HCC并MVI患者預(yù)后的Logistic回歸結(jié)果

2.5 典型病例

HCC伴MVI病例，低信號(hào)包膜，DWI呈低信號(hào)，增強(qiáng)掃描后未見明顯強(qiáng)化，見圖2。

圖2 典型病例

3 討論

MVI為HCC患者侵襲性生物學(xué)行為的病理特征，也被認(rèn)為是術(shù)后復(fù)發(fā)、總生存率差的預(yù)測(cè)因子，在出現(xiàn)MVI時(shí)復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)4.4倍[6-7]。以往主要通過(guò)活檢或手術(shù)后組織病理學(xué)評(píng)估MVI，由于活檢為有嚴(yán)重并發(fā)癥的侵入性手術(shù)，術(shù)后病理診斷則較晚，目前在臨床實(shí)踐中均應(yīng)用受限，術(shù)前利用無(wú)創(chuàng)方法對(duì)MVI進(jìn)行識(shí)別已成為目前研究重點(diǎn)[8]。MRI尤其是DWI在MVI診斷中有重要價(jià)值，其定量分析使研究更有客觀性、穩(wěn)定性及可重復(fù)性[9]；而Gd-EOB-DTPA屬于新型肝膽特異的造影劑，能更好地區(qū)分腫瘤組織與周圍肝實(shí)質(zhì)，清晰識(shí)別邊界，反映其邊緣病理改變[10]。

本次68例患者中MVI陽(yáng)性率為30.88%，MVI組腫瘤直徑、腫瘤邊緣不光滑、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化、肝膽特異期瘤周低信號(hào)高于非MVI組，MVI組ADC值低于非MVI組，與白婷婷等[11]的研究相近，表明Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI在判斷HCC患者的MVI中有重要作用。MVI病變后腫瘤邊緣不光滑；動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化是判斷MVI的重要MRI影像學(xué)表現(xiàn)，可反映HCC的MVI血流動(dòng)力學(xué)灌注改變，其機(jī)制可能為因周圍微小的腫瘤血栓造成門靜脈微支阻塞，在門靜脈血流減少或缺失區(qū)域，代償性動(dòng)脈灌注過(guò)多[12]。此外，Gd-EOBDTPA增強(qiáng)顯示的肝膽期瘤周低信號(hào)也是預(yù)測(cè)MVI重要因素，推測(cè)其可能機(jī)制為MVI引起瘤周灌注的改變導(dǎo)致腫瘤周圍肝細(xì)胞的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽8于肝細(xì)胞表面進(jìn)行表達(dá)，難以將Gd-EOBDTPA轉(zhuǎn)入肝細(xì)胞，引起肝功能改變及瘤周肝細(xì)胞對(duì)Gd-EOB-DTPA的攝取減少，表現(xiàn)為肝膽特異期瘤周低信號(hào)[13-14]。

郭靜等[15]發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊緣不光滑、瘤周動(dòng)脈增強(qiáng)、肝膽期瘤周低信號(hào)聯(lián)合在預(yù)測(cè)HCC發(fā)生MVI時(shí) AUC為0.924（95%CI：0.857，0.991），敏感度、特異度分別為86.4%、98.8%，均高于單獨(dú)檢測(cè)。本次Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI判斷MVI的曲線下面積、敏感度、特異度分別為0.875（95%CI：0.774，0.977）、85.71%、89.36%，均高于單獨(dú)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI或單獨(dú)DWI診斷結(jié)果，也表明Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI對(duì)判斷HCC患者M(jìn)VI有一定意義，能為患者TACE術(shù)前提供更多的影像學(xué)、生物學(xué)特征，指導(dǎo)臨床合理選擇治療方案[16]。

HCC術(shù)后2年內(nèi)有一定復(fù)發(fā)率[17]。本次發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊緣不光滑、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化、ADC值低為判斷TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與劉海峰等[18]的研究有相似之處，表明Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI在HCC并MVI患者的TACE術(shù)后預(yù)后評(píng)估、隨訪中也有一定應(yīng)用價(jià)值。朱永健等[19]也發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊緣、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化為HCC患者M(jìn)VI的獨(dú)立影響因素，且MVI與患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free-survival，PFS） 有 關(guān)。Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI能依據(jù)三期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)表現(xiàn)分析病灶血供，并結(jié)合特異期表現(xiàn)推測(cè)病灶性質(zhì)[20]。TACE術(shù)后壞死灶由于彌散不受限于DWI圖像上表現(xiàn)為低信號(hào)，ADC值高，存活或復(fù)發(fā)病灶則因癌細(xì)胞密度高、水分子運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散受限呈高信號(hào)，因此ADC值低[21-22]。本次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例DWI多呈高信號(hào)，結(jié)合腫瘤邊緣不光滑、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化等影像學(xué)特點(diǎn)可較好判斷預(yù)后。但本次未發(fā)現(xiàn)病灶包膜特點(diǎn)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)意義，與上述劉海峰等[18]的研究不同，可能研究樣本量及本次復(fù)發(fā)例數(shù)較少等有關(guān)。本研究有局限之處，如研究樣本量相對(duì)較少，影像學(xué)征象判斷仍有一定主觀性，隨訪時(shí)間也較短而未開展總生存期研究，后期值得進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量展開長(zhǎng)期隨訪研究。

綜上，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI在HCC患者M(jìn)VI及其預(yù)后中有重要評(píng)估價(jià)值，值得在臨床推廣實(shí)踐。