亞低溫輔助治療后顱腦損傷患者顱內(nèi)壓的動(dòng)態(tài)變化及其與神經(jīng)損傷的相關(guān)性

朱周晗 杭成

顱腦損傷是臨床上常見的外傷類型，隨著近年我國交通、建筑等行業(yè)的快速發(fā)展，車禍傷、墜落傷所引起的顱腦損傷發(fā)生率也日益增多，病情危重且致殘率、致死率均較高，給患者本人、家庭及社會(huì)均造成了較大的負(fù)擔(dān)[1]。顱腦損傷后神經(jīng)功能的損害一方面與外界暴力的直接損害作用有關(guān)，另一方面也與傷后局部組織毒副代謝產(chǎn)物增多、腦組織水腫后顱內(nèi)壓（ICP）持續(xù)升高的繼發(fā)性損害作用有關(guān)。在臨床實(shí)踐中，減輕繼發(fā)性損害因素對神經(jīng)功能的持續(xù)性破壞是治療的關(guān)鍵[2-3]。亞低溫是近年來興起的治療手段，通過降溫措施來降低腦組織的代謝率并抑制多種毒副代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，有利于阻斷顱腦損傷后繼發(fā)性損害因素所持續(xù)產(chǎn)生的神經(jīng)損傷效應(yīng)[4]。為了明確亞低溫用于顱腦損傷治療的價(jià)值，本研究具體分析了亞低溫輔助治療后顱腦損傷患者ICP的動(dòng)態(tài)變化及其與神經(jīng)損傷的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

參照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇昆山市中醫(yī)醫(yī)院2015年2月-2018年2月收治的顱腦外傷患者作為研究對象，共68例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的顱腦外傷病史；（2）入院后經(jīng)CT檢查證實(shí)顱腦損傷；（3）傷后24 h內(nèi)入院；（4）格拉斯哥昏迷評分（GCS）≤8分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在亞低溫治療禁忌證；（2）既往有腦梗死、腦出血等病史；（3）合并精神疾??；（4）合并慢性感染、自身免疫性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表將其分為兩組，每組34例。觀察組男21例，女13例；年齡32～48歲；受傷時(shí)間（1.19±0.18）h；車禍傷17例，墜落傷12例，其他致傷原因5例。對照組男20例，女14例，年齡32～46歲；受傷時(shí)間（1.23±0.16）h；車禍傷16例，墜落傷13例，其他致傷原因5例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得患者知情同意。

1.2 方法

兩組入院完善術(shù)前檢查后積極進(jìn)行手術(shù)治療，同時(shí)進(jìn)行脫水、糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡、抗感染、清除自由基、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，后期根據(jù)患者病情進(jìn)行高壓氧治療。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用亞低溫輔助治療，方法如下：在患者背部放置冰毯并檢測腋窩溫度，將含有異丙嗪（開封制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022986）50 mg、哌替啶（青海制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H63020022）100 mg 的 50 ml 0.9% 氯化鈉注射液以 8～10 ml/h的速度微泵注入，當(dāng)腋窩溫度降至35 ℃時(shí)將泵注速度調(diào)節(jié)為2～4 ml/h，保證患者體溫降低的速度為（0.5～1）℃ /h，目標(biāo)溫度控制在 32 ℃ ～34 ℃，持續(xù)治療直至顱內(nèi)壓恢復(fù)正常后、逐步復(fù)溫。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前及術(shù)后3 d時(shí)，采用硬腦膜外測壓法測定ICP，采用GCS評分判斷昏迷程度，包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和肢體運(yùn)動(dòng)三個(gè)方面，三個(gè)方面的分?jǐn)?shù)相加即為GCS評分。另取肘靜脈血3～5 ml，離心分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附法測定神經(jīng)標(biāo)志物[神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、膠質(zhì)細(xì)胞纖維酸性蛋白（GFAP）、泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）、Tau蛋白（Tau）]、炎癥細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）]的含量；氧化應(yīng)激指標(biāo)：采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛（MDA）的含量，采用羥胺法測定超氧化物歧化酶-1（SOD-1）的含量，酶聯(lián)免疫吸附試劑盒購自上海酶聯(lián)科技公司，硫代巴比妥酸法和羥胺法試劑盒購自南京建成研究所。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組顱內(nèi)壓比較

術(shù)前，兩組間顱內(nèi)壓的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，兩組顱內(nèi)壓均低于術(shù)前，觀察組顱內(nèi)壓低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組顱內(nèi)壓比較[mmHg，（±s）]

表1 兩組顱內(nèi)壓比較[mmHg，（±s）]

組別 術(shù)前 術(shù)后3 d t值 P值觀察組（n=34） 23.94±4.49 16.86±2.26 9.591 0.000對照組（n=34） 24.13±4.61 19.36±2.14 7.686 0.000 t值 0.184 5.039 P值 0.712 0.000

2.2 兩組GCS評分比較

術(shù)前，兩組GCS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，兩組GCS評分均高于術(shù)前，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組GCS評分比較[分，（±s）]

表2 兩組GCS評分比較[分，（±s）]

組別 術(shù)前 術(shù)后3 d t值 P值觀察組（n=34） 6.82±0.94 11.07±1.52 11.382 0.000對照組（n=34） 6.74±0.87 9.14±1.26 8.595 0.000 t值 0.384 4.382 P值 0.761 0.000

2.3 兩組血清神經(jīng)標(biāo)志物比較

術(shù)前，兩組血清神經(jīng)標(biāo)志物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后 3 d，兩組血清 NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均低于術(shù)前，觀察組的血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau比較[ng/ml，（±s）]

表3 兩組血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau比較[ng/ml，（±s）]

*與本組術(shù)前比較，P＜0.05；#與對照組術(shù)后3 d比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 NSE GFAP UCH-L1 Tau觀察組（n=34） 術(shù)前 21.39±4.29 1.52±0.22 1.13±0.15 75.93±9.95術(shù)后 3 d 12.34±1.58*# 0.79±0.15*# 0.65±0.08*# 36.51±6.48*#對照組（n=34） 術(shù)前 22.08±3.68 1.56±0.20 1.21±0.18 77.12±8.79術(shù)后3 d 17.70±2.52* 1.13±0.15* 0.88±0.14* 54.12±7.68*

2.4 兩組血清炎癥細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

術(shù)前，兩組血清炎癥細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，兩組血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明顯低于術(shù)前，SOD-1的含量明顯高于術(shù)前（P＜0.05）；觀察組血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明顯低于對照組，SOD-1的含量明顯高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA、SOD-1比較（±s）

表4 兩組血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA、SOD-1比較（±s）

*與本組術(shù)前比較，P＜0.05；#與對照組術(shù)后3 d比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 TNF-α（pg/ml） IL-2（ng/ml） IL-6（pg/ml） MDA（μmol/L） SOD-1（U/ml）觀察組（n=34） 術(shù)前 148.77±21.34 5.41±0.85 121.28±16.95 13.28±1.75 86.12±11.35術(shù)后 3 d 83.44±12.18*# 2.66±0.35*# 78.48±9.34*# 7.75±0.94*# 117.62±15.37*#對照組（n=34） 術(shù)前 150.12±18.79 5.52±0.79 119.45±15.72 13.01±1.64 85.68±10.84術(shù)后 3 d 113.21±14.85* 3.51±0.54* 94.51±11.38* 10.33±1.58* 98.45±12.18*

2.5 相關(guān)性分析

治療后的ICP水平及血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau、TNF-α、IL-2、IL-6、MDA 含 量呈正相關(guān)（P＜0.05），與GCS評分及血清SOD-1含量呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表5。

表5 ICP水平與GCS評分、血清指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

外傷后顱腦損傷的發(fā)生涉及多因素多環(huán)節(jié)，其中外界暴力對腦組織的破壞是直接損傷因素，在患者入院前已經(jīng)產(chǎn)生且無法逆轉(zhuǎn)；而傷后局部組織毒副代謝產(chǎn)物大量生成、腦水腫形成所造成的ICP升高是間接損傷因素，通過血腫清除、脫水、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等治療手段能夠減輕或逆轉(zhuǎn)，因而降低ICP是臨床治療顱腦損傷、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵手段[5-6]。局部組織中炎癥介質(zhì)、氧自由基、興奮性氨基酸、鈣離子等毒副代謝產(chǎn)物的持續(xù)產(chǎn)生是引起腦水腫、ICP升高的關(guān)鍵步驟，研究發(fā)現(xiàn)，通過亞低溫來降低局部組織的溫度能夠使代謝率降低，進(jìn)而減少副代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，有利于阻礙腦水腫的形成、ICP的升高[7-8]。本研究在使用亞低溫進(jìn)行輔助治療后對ICP的變化進(jìn)行了分析，兩組手術(shù)后的ICP均明顯降低且觀察組手術(shù)后的ICP低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果表明常規(guī)血腫清除手術(shù)及脫水等治療手段能夠使顱腦損傷患者的ICP降低并且在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用亞低溫輔助治療后ICP的降低趨勢更為顯著，由此也提示亞低溫治療具有降低ICP的作用，推測原因可能與亞低溫在降低腦組織代謝率的基礎(chǔ)減少毒副產(chǎn)物產(chǎn)生、減輕腦水腫程度有關(guān)。

ICP持續(xù)升高是導(dǎo)致顱腦損傷后神經(jīng)功能持續(xù)發(fā)生損害的重要因素，在明確亞低溫輔助治療能夠降低顱腦損傷患者的ICP后，本研究通過GCS評分來觀察顱腦損傷患者神經(jīng)損傷程度的變化，兩組術(shù)后的GCS評分明顯升高且觀察組術(shù)后的GCS評分明顯高于對照組（P＜0.05）。這一結(jié)果表明亞低溫輔助治療能夠更為顯著地減輕昏迷程度及神經(jīng)損傷的程度。在顱腦損傷的過程中，神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的破壞會(huì)使細(xì)胞內(nèi)的功能分子釋放進(jìn)入血液循環(huán)，成為能夠反映神經(jīng)損傷程度的標(biāo)志物。NSE特異性表達(dá)于神經(jīng)元，參與神經(jīng)元能量代謝的調(diào)控；GFAP、UCH-L1、Tau特異性表達(dá)于膠質(zhì)細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等，參與細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞骨架形態(tài)等的調(diào)控[9-12]。本研究通過分析血清神經(jīng)標(biāo)志物的含量來評價(jià)神經(jīng)損傷程度，結(jié)果如下：兩組術(shù)后的血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均明顯低于術(shù)前且觀察組術(shù)后的血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均明顯低于對照組（P＜0.05）。這一結(jié)果表明亞低溫輔助治療能夠更為顯著地減少顱腦損傷患者體內(nèi)神經(jīng)標(biāo)志物的釋放，進(jìn)而也反映亞低溫輔助治療具有減輕神經(jīng)損傷程度的作用。在分析GCS評分及血清神經(jīng)標(biāo)志物變化的基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步分析了ICP變化與神經(jīng)功能改變的關(guān)系：ICP水平與GCS評分呈負(fù)相關(guān)，與血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均呈正相關(guān)。結(jié)果提示在顱腦損傷的治療過程中，ICP的降低與神經(jīng)功能損害的減輕存在密切關(guān)系，亞低溫輔助治療通過降低ICP能夠減輕神經(jīng)損害的程度。

顱腦損傷后局部腦組織中炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的過度激活是造成神經(jīng)功能損害的重要繼發(fā)性病理因素[13]。TNF-α、IL-2、IL-6等炎癥細(xì)胞因子的大量釋放是炎癥反應(yīng)激活的特點(diǎn)，能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞在顱腦損傷周圍浸潤并介導(dǎo)組織發(fā)生損傷；氧自由基的大量生成是氧化應(yīng)激反應(yīng)激活的特點(diǎn)，氧自由基通過介導(dǎo)氧化反應(yīng)來引起神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生損傷，同時(shí)造成氧化產(chǎn)物MDA的生成及抗氧化酶SOD-1的消耗增多[14-17]。本研究通過分析炎癥細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的含量來反映顱腦損傷病程中繼發(fā)性損傷因素的變化，兩組術(shù)后的血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明顯低于術(shù)前，SOD-1含量明顯高于術(shù)前且觀察組術(shù)后的血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明顯低于對照組，SOD-1含量明顯高于對照組。這一結(jié)果表明亞低溫輔助治療能夠更顯著地減少顱腦損傷患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子及氧自由基的釋放，進(jìn)而減輕神經(jīng)功能的繼發(fā)性損害。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析ICP變化與繼發(fā)性損害因素的相關(guān)性可知：ICP水平與血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量呈正相關(guān)，與血清SOD含量呈負(fù)相關(guān)。這一相關(guān)性的結(jié)果提示在顱腦損傷的治療過程中，ICP的降低與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等繼發(fā)性損害因素的減輕存在密切關(guān)系，亞低溫輔助治療通過降低ICP能夠減輕神經(jīng)功能的繼發(fā)性損害程度。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用亞低溫輔助治療能夠降低顱腦損傷患者的ICP水平，減輕神經(jīng)功能的損害。