解毒定痛方預(yù)防消化道惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者放療爆發(fā)痛的效果＊

馬芹 劉清磊 王苗 張亮 胡志勇 安鳳蘭

消化道腫瘤是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)發(fā)病率較高，其死亡率居于惡性腫瘤第二位。多數(shù)患者早期沒(méi)有任何癥狀，一旦確診已到中晚期，其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約13.9%，但有逐年上升趨勢(shì)。骨轉(zhuǎn)移通常伴有疼痛、病理性骨折、肢體活動(dòng)受限等會(huì)降低生活質(zhì)量，使生存期縮短，姑息性放療可以緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛[1]。但在放療期間30%～40%的患者會(huì)出現(xiàn)疼痛加重，打擊患者治療信心，影響其依從性。放療爆發(fā)痛可能與骨膜水腫或者炎癥因子的釋放有關(guān)，所以有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用地塞米松能有效預(yù)防骨轉(zhuǎn)移患者放療爆發(fā)痛的出現(xiàn)[2]。但因?yàn)榈厝姿傻母弊饔萌缢[、水鈉潴留、血糖升高、骨質(zhì)疏松等，所以并未達(dá)成統(tǒng)一。近年來(lái)，我國(guó)中醫(yī)學(xué)在治療腫瘤方面，尤其是減輕放化療不良反應(yīng)方面有自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，本文發(fā)現(xiàn)在消化道惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者放療同時(shí)應(yīng)用解毒定痛方，可減少放療爆發(fā)痛的出現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月-2021年7月滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院接受骨轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療的消化道惡性腫瘤患者60例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨轉(zhuǎn)移診斷參照《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)》制定：對(duì)消化道惡性腫瘤患者的骨病灶進(jìn)行穿刺活檢或者行細(xì)胞學(xué)檢查來(lái)明確診斷；對(duì)消化道惡性腫瘤患者的骨病灶行X線檢查，或者CT掃描，或者M(jìn)RI檢查，或行全身PET-CT、ECT檢查來(lái)明確診斷[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為消化道惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，并行骨轉(zhuǎn)移灶放療，放療劑量為 40 Gy/2 Gy/20 f（5 次 /周，共4周）；年齡18～70歲，預(yù)計(jì)生存期半年以上；出現(xiàn)疼痛、神經(jīng)壓迫癥狀、椎旁腫塊、椎體壓縮性骨折不能手術(shù)或因自身原因拒絕手術(shù)，需行放射治療；能正確評(píng)估自身疼痛；至少于放療前1周停用激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)自身疼痛評(píng)估困難；有嚴(yán)重心臟、肝腎、肺功能障礙；合并急性炎癥、風(fēng)濕等導(dǎo)致超敏C 反 應(yīng) 蛋 白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）升高；因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法將其分為中藥組和對(duì)照組，各30例。中藥組：男18例，女12例；年齡24～68歲，平均（45.0±2.3）歲；癌癥類別：結(jié)直腸癌13例，食管癌3例，胃癌5例，肝癌5例，其他4例；疼痛程度：重度3例，中度21例，輕度6例。對(duì)照組：男17例，女13例；年齡31～65歲，平均（46.0±1.6）歲；癌癥類別：結(jié)直腸癌14例，食管癌2例，胃癌5例，肝癌4例，其他5例；疼痛程度：重度5例，中度20例，輕度5例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。患者簽署知情同意書。該研究已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組：給予常規(guī)處理，如有神經(jīng)根疼痛癥狀，應(yīng)用激素及脫水藥物；如沒(méi)有出現(xiàn)神經(jīng)根疼痛，輕度使用非甾體抗炎藥，中度選擇弱阿片類藥物加減非甾體抗炎藥，重度選擇強(qiáng)阿片類藥物加減非甾體抗炎藥物。

中藥組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予解毒定痛方，藥方為：川楝子 10 g，延胡索 20 g，地黃 25 g，川芎10 g，當(dāng)歸 15 g，桑寄生 30 g，白芍 20 g，黨參20 g，牛膝 12 g，骨碎補(bǔ) 20 g，龜板 20 g，土鱉蟲(chóng)10 g，自然銅 30 g，牡丹皮 20 g，肉桂 3 g。煎煮成200 ml湯藥，早晚飯后各一次，至放療結(jié)束。

記錄兩組放療前、放療期間（每天）、放療結(jié)束后1、2周及1個(gè)月的疼痛評(píng)分及鎮(zhèn)痛藥物（名稱和劑量）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）放療爆發(fā)痛：記錄兩組放療爆發(fā)痛發(fā)生情況，放療爆發(fā)痛的定義為在未減少止疼藥劑量的情況下至少有2個(gè)分點(diǎn)的增長(zhǎng)或者是增加≥25%止疼藥劑量才能使疼痛評(píng)分不變。（2）放療療效：比較兩組放療后療效，完全緩解（complete response，CR）：止疼藥不變，疼痛評(píng)分為0分；部分緩解（partial response，PR）：止疼藥不變時(shí)疼痛評(píng)分至少降低2分或者疼痛評(píng)分不變時(shí)止疼藥物劑量至少減少 25%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于部分緩解和進(jìn)展之間；進(jìn)展（progressive disease，PD）：止疼藥不變時(shí)疼痛評(píng)分增加至少2分或者在疼痛評(píng)分最多增加1分情況下止疼藥劑量增加至少25%。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。（3）疼痛評(píng)分：比較兩組放療前、放療1、2、3、4周及放療后1個(gè)月的疼痛評(píng)分，應(yīng)用疼痛數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scale，NRS）評(píng)價(jià)；無(wú)痛（0分），輕度疼痛（1～3分）即可忍受疼痛，進(jìn)行正常生活，不影響睡眠；中度疼痛（4～6分），即無(wú)法忍受疼痛，需服用止疼藥，影響睡眠；重度疼痛（7～10分），即劇烈疼痛，必須服用止疼藥，睡眠嚴(yán)重干擾，活動(dòng)受限，表情痛苦[4]。（4）中醫(yī)癥狀療效：比較兩組放療結(jié)束后中醫(yī)癥狀療效，參照文獻(xiàn)[5]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，根據(jù)疼痛、失眠、壓痛、少氣懶言、腰膝酸軟、便秘、步履艱難、神疲乏力、目眩、口渴、腫脹等癥狀計(jì)分，癥狀輕1分，癥狀中等2分，癥狀較重3分。顯效：臨床癥狀消失，或者中醫(yī)癥狀積分減少≥75%；有效：中醫(yī)癥狀積分減少≥50%；穩(wěn)定：中醫(yī)癥狀積分減少≥25%；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)癥狀積分減少＜25%?？傆行?（顯效+有效+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。（5）生活質(zhì)量：采用生活質(zhì)量量表（QOL-C30）對(duì)兩組放療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，取值越大，生活質(zhì)量越差，主要包括軀體功能（physical function，PF）， 認(rèn) 知 功 能（cognitive function，CF），角色功能（role function，RF），情緒功能（emotional function，EF）及社會(huì)功能（social function，SF），分值范圍均為1～4分。放療前、放療結(jié)束后各填寫一次。（6）CRP和白介素-8：記錄兩組放療前后的CPR和白介素-8。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

放療后隨訪1個(gè)月，所有患者均完成隨訪。

2.1 兩組放療爆發(fā)痛比較

中藥組放療爆發(fā)痛患者為4例（13.3%），而對(duì)照組為8例（26.7%），兩組爆發(fā)痛的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.938，P＞0.05）。

2.2 兩組放療療效比較

兩組ORR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組放療療效比較[例（%）]

2.3 兩組疼痛評(píng)分比較

放療前、放療1、3周、放療后1個(gè)月兩組NRS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），放療2、4周，中藥組均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組疼痛評(píng)分比較[分，（±s）]

表2 兩組疼痛評(píng)分比較[分，（±s）]

組別 放療前 放療1周 放療2周 放療3周 放療4周 放療后1個(gè)月中藥組（n=30） 7.39±1.65 6.98±1.55 6.22±1.68 5.87±1.49 4.78±1.54 4.28±1.22對(duì)照組（n=30） 7.28±1.52 7.04±1.42 6.98±1.21 6.22±1.32 5.50±1.22 4.85±1.34 t值 0.269 0.156 2.011 0.963 2.007 0.212 P值 0.789 0.876 0.049 0.340 0.049 0.833

2.4 兩組中醫(yī)癥狀療效比較

中藥組總有效率為90.0%，高于對(duì)照組的66.7%（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組中醫(yī)癥狀療效比較[例（%）]

2.5 兩組生活質(zhì)量比較

放療前兩組PF、RF、SF、EF及CF評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），放療后，中藥組PF、RF、SF、EF及 CF 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組生活質(zhì)量比較[分，（±s）]

表4 兩組生活質(zhì)量比較[分，（±s）]

組別 時(shí)間 PF RF SF EF CF中藥組（n=30） 放療前 3.39±1.25 3.82±1.65 3.78±1.51 3.68±1.02 3.58±1.13放療后 1.83±0.89 1.65±0.71 1.59±0.68 1.72±0.76 1.92±0.89 t值 5.568 6.617 7.276 8.440 6.321 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001對(duì)照組（n=30） 放療前 3.18±1.12 3.67±1.44 3.92±1.43 3.85±1.14 3.44±1.23放療后 2.35±0.98 2.64±1.23 2.19±0.89 2.32±1.07 2.48±1.07 t值 3.055 2.979 5.626 5.360 3.225 P值 0.003 0.004 ＜0.001 ＜0.001 0.002兩組放療后比較t值 -2.152 -3.818 -2.934 -2.504 -2.204兩組放療后比較P值 0.036 ＜0.001 0.005 0.016 0.032

2.6 兩組CPR和白介素-8比較

放療前，兩組CRP和白介素-8水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），放療后，兩組CRP和白介素-8水平均下降（P＜0.05），中藥組CRP和白介素-8水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組CPR和白介素-8比較（±s）

表5 兩組CPR和白介素-8比較（±s）

白介素-8（pg/ml）中藥組（n=30） 放療前 52.88±3.25 347.22±28.17放療后 30.56±2.30 232.78±19.55 t值 30.705 18.280 P值 ＜0.001 ＜0.001對(duì)照組（n=30） 放療前 54.22±2.12 351.88±29.56放療后 38.25±1.98 252.53±20.61 t值 36.045 15.101 P值 ＜0.001 ＜0.001兩組放療后比較t值 -13.879 -3.808兩組放療后比較P值 ＜0.001 ＜0.001組別 時(shí)間 CRP（mg/L）

3 討論

消化道惡性腫瘤最常見(jiàn)的癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等，骨轉(zhuǎn)移造成的疼痛會(huì)進(jìn)一步加重患者的痛苦，降低生活質(zhì)量。長(zhǎng)期服用止痛藥物會(huì)加重消化道惡性腫瘤患者的胃痛、惡心、嘔吐、飲食不佳、便秘等消化道癥狀，甚至可能因消化道出血，消化道穿孔而危及生命。所以對(duì)于消化道惡性腫瘤患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后采取放療止痛更為患者所接受。但放療爆發(fā)痛的出現(xiàn)不僅使患者的軀體受到影響，而且心理負(fù)擔(dān)也會(huì)加重，甚至拒絕進(jìn)一步治療，不利于臨床治療的進(jìn)行[6]。所以預(yù)防放療爆發(fā)痛的出現(xiàn)至關(guān)重要。目前對(duì)于放療爆發(fā)痛的研究較少，在這些研究中一般應(yīng)用激素來(lái)預(yù)防放療爆發(fā)痛出現(xiàn)[7-8]。但是尚未達(dá)成共識(shí)，且激素的副作用讓人聞而卻步[9]。所以對(duì)于中藥預(yù)防放療爆發(fā)痛的研究更為迫切。

中藥聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的研究也比較多。何柳[10]在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者接受放療時(shí)應(yīng)用扶正固本方，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中藥治療能降低患者的疼痛評(píng)分。鄔曉東等[11]發(fā)現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移患者放療期間使用大劑量延胡索后將顯著降低患者的NRS評(píng)分。已有研究表明，在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者接受放療時(shí)應(yīng)用淫羊藿能有效降低患者的NRS評(píng)分，QLQ-30量表評(píng)分也明顯改善[12]。本研究結(jié)果與他們研究結(jié)果相似，與對(duì)照組相比，放療2、4周，中藥組NRS評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），放療后，中藥組PF、RF、SF、EF及CF評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），而且中藥組總有效率為90.0%，高于對(duì)照組的66.7%（P＜0.05）。

有研究認(rèn)為放療時(shí)局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)或釋放一些炎癥因子[13]。因而造成CRP的升高，而爆發(fā)痛的出現(xiàn)可能與此相關(guān)。本研究應(yīng)用解毒定痛方的中藥組放療后，CRP水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。白介素-8通過(guò)激活破骨細(xì)胞參與骨轉(zhuǎn)移的病理過(guò)程，進(jìn)而增加患者出現(xiàn)爆發(fā)痛的概率[14]。在本試驗(yàn)中，放療后，中藥組白介素-8水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

解毒定痛方全方共奏滋陰清熱、解毒止痛之功。在放療期間使用中藥，主要發(fā)揮兩方面優(yōu)勢(shì)。第一：減輕放療的毒副反應(yīng)。諸多醫(yī)學(xué)名家一致認(rèn)為放射線具有殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，但是放射線的副作用也是不可忽視的，放射線屬于火熱之邪，長(zhǎng)期作用于人體會(huì)導(dǎo)致精血耗損，臟腑功能失調(diào)，況且隨著放療次數(shù)的增加，日久傷及肝腎，火熱之毒愈重，煎熬津液，煉液為痰，最終導(dǎo)致氣血虧虛、痰瘀互結(jié)[15-16]。解毒定痛方可清熱解毒，減少放療的毒副反應(yīng)。第二：堅(jiān)骨止痛。骨轉(zhuǎn)移瘤屬于中醫(yī)的“骨瘤”“骨痹”“骨蝕”等范疇，發(fā)病機(jī)制主要以“正虛”和“瘤阻”為特征。腎主骨生髓，隨著患者病情的發(fā)展，氣血漸虧，肝腎受損，精血不足，骨髓失養(yǎng)，正氣漸虛，邪氣漸盛，癌瘤乘虛循經(jīng)入骨，而成骨瘤。疼痛常為骨轉(zhuǎn)移常見(jiàn)癥狀之一，由于邪氣入骨蘊(yùn)結(jié)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，痰濁內(nèi)生，瘀血內(nèi)阻，最終導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)受阻，絡(luò)脈受壓，可致劇烈持久的癌痛[17]。解毒定痛方可起到補(bǔ)腎續(xù)骨、活血止痛作用。本試驗(yàn)對(duì)60例消化道惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移并接受放療的患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用解毒定痛方組患者的放療爆發(fā)痛例數(shù)、NRS評(píng)分低，炎癥反應(yīng)輕，其生活質(zhì)量得到明顯改善。但是并未增加放療效果，可能與入組患者的數(shù)量少有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，解毒定痛方能有效減少消化道惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者放療爆發(fā)痛的出現(xiàn)，并且改善患者的生活質(zhì)量，為應(yīng)用中藥來(lái)預(yù)防骨轉(zhuǎn)移患者放療爆發(fā)痛出現(xiàn)的臨床研究提供了新思路。