酒精性肝病的研究進(jìn)展

0 引言

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是一組由于酒精使用障礙(酒精濫用和酒精依賴)導(dǎo)致的慢性肝病.疾病初期表現(xiàn)為酒精性脂肪肝,繼而發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化,甚至是廣泛的肝細(xì)胞壞死導(dǎo)致肝衰竭

.

1 ALD概況及流行病學(xué)

隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高和飲酒人群比例的增多,酒精性肝病逐漸發(fā)展人類慢性疾病之一,影響著人們的健康.根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)項(xiàng)目的報(bào)告可知,2016年約有125.69萬(wàn)人死于肝硬化和慢性肝病;其中,約334900人(27%)歸因于酒精

.此外,約有24.5萬(wàn)人的死于酒精誘導(dǎo)的肝癌,占所有肝癌死亡的30%

.近年來(lái)我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示,浙江和遼寧部分城市ALD患病率為4.34%-6.1%,且呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)

.可見,酒精使用障礙已成為國(guó)內(nèi)外一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題,ALD患病率逐漸上升,酒精已成為肝臟疾病的重要危險(xiǎn)因素.本文就目前ALD發(fā)病機(jī)制、治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展作一總結(jié).

2 ALD發(fā)病機(jī)制

2.1 酒精及其代謝產(chǎn)物致肝損傷 酒精主要經(jīng)肝臟代謝.在肝細(xì)胞中,乙醇代謝的主要機(jī)制是乙醇脫氫酶產(chǎn)生乙醛.由于醛具有高度的活性,它可以形成各種類型的蛋白質(zhì)和脫氧核糖核酸DNA加合物,影響蛋白質(zhì)的功能和DNA損傷修復(fù),最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷和癌變.乙醛脫氫酶2的耗竭會(huì)致使乙醛積累.此外,乙醇代謝的次要途徑包含微粒體酶氧化系統(tǒng),并進(jìn)一步產(chǎn)生多種活性氧,導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體中谷胱甘肽和s-腺苷蛋氨酸的消耗

.

調(diào)查對(duì)象為地質(zhì)工程專業(yè)2011屆畢業(yè)生，調(diào)查時(shí)間為2012年9月，為該專業(yè)首屆畢業(yè)生參加工作一年之際。調(diào)查內(nèi)容包括就業(yè)單位行業(yè)性質(zhì)、單位性質(zhì)、工作崗位等，還特別選擇了行業(yè)內(nèi)從事專業(yè)技術(shù)工作的10位畢業(yè)生進(jìn)行訪談，詳細(xì)了解他們從事專業(yè)技術(shù)工作的感受與建議，如專業(yè)對(duì)口度、能力與崗位需求差距、實(shí)習(xí)對(duì)就業(yè)的影響、影響職業(yè)能力的因素等。

《道德經(jīng)》說(shuō):“天地不仁，以萬(wàn)物為芻狗?！碑?dāng)我們使用“生態(tài)危機(jī)”這一術(shù)語(yǔ)時(shí)，實(shí)際上所指的不是“自在自然”本身陷入可能毀滅的危機(jī)，而是指人類生存所依賴的自然條件發(fā)生劇烈變化，以至于可能無(wú)法繼續(xù)滿足人類的生存需求。這就意味著，對(duì)人與自然的關(guān)系的考察，是探討生態(tài)問(wèn)題的“中軸線”;而由于在二者關(guān)系當(dāng)中人是主體性、能動(dòng)性的因素，因此對(duì)人本身的考察就構(gòu)成了探討生態(tài)問(wèn)題的“原點(diǎn)”。那么，馬克思與威廉·萊斯關(guān)于人與自然關(guān)系當(dāng)中的“人”各自有何理解呢?

1.2.1 人口學(xué)特征 收集患者的性別、年齡，性別依據(jù)生理學(xué)特征分為男和女；根據(jù) COPD 發(fā)病特點(diǎn)，納入年齡為 40 歲及以上的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象。

2.5 腸道微生態(tài) ALD和腸道微生態(tài)失調(diào)有著密切的聯(lián)系,過(guò)量酒精會(huì)造成腸道菌群數(shù)量的改變、腸道屏障完整性的破壞和細(xì)菌及其LPS位移,最終激活機(jī)體免疫應(yīng)答,促進(jìn)肝臟炎癥,因此腸道微生態(tài)紊亂在酒精性肝病進(jìn)展中有著重要的作用.有研究發(fā)現(xiàn)

,與健康人相比,ALD患者腸道內(nèi)腸道菌種和雙歧桿菌數(shù)量顯著減少,而大腸埃希菌和糞腸球菌數(shù)量有所增加.芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一類配體激活的轉(zhuǎn)錄因子,可被飲食、微生物、代謝產(chǎn)物、污染物中的小分子激活,從而調(diào)控基因表達(dá),參與體內(nèi)各種反應(yīng).Qian等

研究證實(shí)長(zhǎng)期攝入酒精可導(dǎo)致較低的腸道上皮細(xì)胞AhR表達(dá),而酒精喂養(yǎng)的AhR缺陷小鼠腸道中螺桿菌過(guò)度生長(zhǎng),同時(shí)上調(diào)了代謝產(chǎn)物吲哚乙酸水平,均加重酒精性肝損傷.這項(xiàng)研究表明芳香烴受體AhR也許可作為干預(yù)酒精相關(guān)肝病的靶點(diǎn).

2.2.2 細(xì)胞因子:酒精相關(guān)肝病是一種代謝性肝病,其病理進(jìn)展主要由炎癥反應(yīng)驅(qū)動(dòng).在ALD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,細(xì)胞因子水平紊亂,引起促炎-抗炎失衡,加重肝細(xì)胞的損傷.ALD患者體內(nèi)各種趨化因子和細(xì)胞因子水平均顯著增高

,通過(guò)各種信號(hào)通路介導(dǎo)肝細(xì)胞的損傷、壞死、凋亡和纖維化.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)作為成纖維細(xì)胞因子,在肝臟中由多個(gè)細(xì)胞群以潛伏形式釋放.TGF-β首先作用于Ⅱ型受體,然后與Ⅰ型受體結(jié)合形成受體復(fù)合物,導(dǎo)致Ⅰ型受體結(jié)構(gòu)域的磷酸化,從而通過(guò)激活下游信號(hào)分子(Smad2和Smad3),介導(dǎo)HSC活化過(guò)程中的促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原的轉(zhuǎn)錄;也可激活絲裂原活化蛋白激酶等,促進(jìn)HSC的激活

.酒精也能激活補(bǔ)體系統(tǒng)(C3,C4).補(bǔ)體和Kupffer細(xì)胞之間的相互作用導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子TNF-α的釋放,以及肝保護(hù)因子白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和細(xì)胞保護(hù)因子白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)也參與了補(bǔ)體和Kupffer細(xì)胞之間的相互作用.熱休克蛋白Gp96是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留應(yīng)激伴侶,參與肝巨噬細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng).本課題組研究首次表明

,NF-κB通過(guò)上調(diào)Gp96的表達(dá),抑制α-SMA和TGF-β1的表達(dá),從而抑制HSC-T6的活化來(lái)減輕肝纖維化的進(jìn)展.這提示Gp96是ALD的保護(hù)因子,為ALD的治療提供了一種有前景的方法.

除了腸道細(xì)菌組成的變化外,酒精還會(huì)影響腸道真菌的組成.Yang等

研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期飲酒會(huì)增加小鼠的真菌菌群數(shù)量,且會(huì)造成真菌的β-1,3-葡聚糖轉(zhuǎn)移到體循環(huán)中.酒精組患者腸道真菌多樣性降低和念珠菌過(guò)度生長(zhǎng),應(yīng)用抗真菌藥物可減少腸道真菌過(guò)度生長(zhǎng)造成的菌群紊亂,從而減少β-1,3-葡聚糖的釋放和改善ALD.此外,Chu等

研究發(fā)現(xiàn)念珠菌素在不依賴β-葡聚糖受體CLEC7A的情況下增強(qiáng)乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝臟疾病,且不改變腸道屏障功能.假絲酵母菌溶血素增加了小鼠在乙醇給藥后肝臟中l(wèi)l1b、Cxcl1和Cxcl2 mRNAs的水平.這些促炎細(xì)胞因子可能進(jìn)一步招募免疫細(xì)胞和肝細(xì)胞損傷.這可能有助于念珠菌溶血素直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡,且念珠菌溶血素與酒精性肝炎患者的肝病嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān).所以,真菌菌群對(duì)酒精引起的“腸-肝軸”紊亂的確有影響,調(diào)節(jié)腸道真菌菌群可能成為ALD的治療手段.

有趣的是,自噬受到急性和慢性乙醇暴露的不同調(diào)控.對(duì)于急性酒精性脂肪肝來(lái)說(shuō),自噬通過(guò)吞噬損傷的線粒體和脂滴降低肝細(xì)胞凋亡和脂肪變性來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用.有研究發(fā)現(xiàn)乙醇抑制mTORC1復(fù)合物,導(dǎo)致ULK1活化,并增加FoxO3a的核轉(zhuǎn)位,從而提高許多自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄.同時(shí),急性乙醇暴露會(huì)增加TFEB的核水平,從而增加溶酶體生物發(fā)生和自噬

.然而,長(zhǎng)期酒精暴露后,自噬通過(guò)多種機(jī)制被抑制.首先,慢性乙醇暴露會(huì)抑制mTOR的激活,從而抑制自噬的啟動(dòng);其次,慢性乙醇增加溶酶體pH值,損害溶酶體酶的運(yùn)輸;慢性乙醇還可抑制TFEB的表達(dá),TFEB是溶酶體生物發(fā)生和自噬所需的轉(zhuǎn)錄因子

.這些變化共同抑制了肝細(xì)胞中的自噬體-溶酶體融合,加劇酒精性肝損傷.此外,慢性酒精暴露還可導(dǎo)致溶酶體流動(dòng)性降低,小的三磷酸鳥苷Rab7、Src激酶和發(fā)動(dòng)蛋白2(一種參與細(xì)胞膜分裂和微管束形成的GTPase)活性受損,導(dǎo)致溶酶體耗盡和肝細(xì)胞脂質(zhì)吞噬抑制

.總的來(lái)說(shuō),目前的數(shù)據(jù)似乎支持自噬在急性酒精性肝損傷中的臨時(shí)作用.急性酒精暴露可誘導(dǎo)適應(yīng)性保護(hù)性自噬,而慢性酒精暴露可損害自噬過(guò)程.

懂吃的潮汕人用沙茶作鍋底，涮牛的各個(gè)部位。后來(lái)隨著歲月的變化，牛肉鍋也發(fā)生了些微重要改變。鍋底改用以牛骨熬制的清湯，涮牛肉的各部位，蘸沙茶醬、普寧豆醬等調(diào)料食用。

2.4 細(xì)胞自噬 自噬是真核生物進(jìn)化保守的一種溶酶體降解過(guò)程,在ALD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控作用.為了應(yīng)對(duì)細(xì)胞應(yīng)激,例如乙醇代謝過(guò)程中高活性乙醛、ROS、脂肪酸乙酯和磷脂酰乙醇的增加,肝細(xì)胞誘導(dǎo)多選擇性的自噬,以清除細(xì)胞中多余的脂滴和損傷的線粒體以及積累的蛋白質(zhì)聚合物等.

2.3 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激貫穿酒精性肝病的始終,在酒精性肝病的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用.CYP2E1介導(dǎo)或乙醇誘導(dǎo)的炎癥性氧化應(yīng)激引起細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)生成(如超氧化物、羥基自由基),可與蛋白質(zhì)結(jié)合并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變

.在炎癥性氧化應(yīng)激反應(yīng)(通過(guò)NADPH氧化酶、髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)或環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2)或CYP2E1介導(dǎo)的乙醇氧化作用下,ROS還可產(chǎn)生氧化性DNA損傷,如8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2-deoxy Guanosine,8-OHdG)和主要的LPO產(chǎn)物,如4一羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)和丙二醛(malonic dialdehyde,MDA).它們可以與致癌外環(huán)DNA加合物結(jié)合,當(dāng)MDA形成外環(huán)丙烷鳥嘌呤加合物時(shí),4-HNE產(chǎn)生乙烯基DNA加合物(?dA),其中?dA 可介導(dǎo)HSC的激活增強(qiáng),形成纖維化

.

2.2.1 庫(kù)普弗細(xì)胞:庫(kù)普弗細(xì)胞(Kupffer cell)是肝臟免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞,參與炎癥反應(yīng)、受損細(xì)胞的清除和肝臟炎癥的發(fā)展.長(zhǎng)期大量攝入酒精會(huì)損害腸道的粘膜屏障,腸道微生物的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和細(xì)菌DNA會(huì)易位至肝臟,它們分別作用于Toll樣受體-4和Toll樣受體-9,并通過(guò)NF-κB通路在庫(kù)普弗細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞中產(chǎn)生腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-1β等促炎因子,對(duì)肝臟造成了損傷

.Han等

最新研究顯示腸源性HDL以HDL3亞種形式與LPS結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP)復(fù)合物穿過(guò)門靜脈,阻止LPS與肝巨噬細(xì)胞TLR4的結(jié)合和炎癥激活,使得LPS在細(xì)胞外失活.因此,在酒精和非酒精環(huán)境下,腸道高密度脂蛋白可能是保護(hù)肝臟免受腸源性LPS泄漏的合適藥理學(xué)靶點(diǎn).Luo等

的研究發(fā)現(xiàn)表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)是一種抗ALD的新型肝保護(hù)劑,庫(kù)普弗細(xì)胞特異性TLR2和TLR3直接接收EGCG信號(hào),差異調(diào)控下游MAPK/NF-κB激活和白細(xì)胞介素-10的產(chǎn)生,可能通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3激活,可以有效且安全地改善ALD小鼠模型中的酒精性肝損傷.此外,庫(kù)普弗細(xì)胞中的TLR2和TLR3在EGCG介導(dǎo)的保護(hù)中發(fā)揮相反的作用.因此,天然產(chǎn)物(如EGCG)抑制TLR2和激活TLR3可能是ALD的一種新的治療策略.這些研究證實(shí)了庫(kù)普弗細(xì)胞在ALD發(fā)病機(jī)制中起著舉足輕重的作用.

式中：Q(X)，Coh(X)，R(X)均為極大化目標(biāo)函數(shù)；X=(θ1,θ2,,θn)，θi是整數(shù)，表示第i個(gè)構(gòu)件的模塊標(biāo)號(hào)，取值范圍是1～Nmax，Nmax為工程師設(shè)定的最大模塊數(shù)。在計(jì)算R(X)時(shí)，需要將X轉(zhuǎn)換為矩陣MSol。

2.2 免疫損傷

在慢性酒精濫用中,ROS自由基的激增引起脂質(zhì)過(guò)氧化失調(diào).因此,導(dǎo)致ALD中以重要的抗氧化調(diào)節(jié)核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor2,Nrf2)為靶點(diǎn)的抗氧化系統(tǒng)動(dòng)態(tài)失衡

.最新研究發(fā)現(xiàn)

,與Nrf2-LoxP對(duì)照組相比,乙醇喂養(yǎng)的使用肝臟特異性Nrf2基因敲除Nrf2(L)-KO的小鼠肝臟中凋亡細(xì)胞的比例增加.從機(jī)理上講,Nrf2介導(dǎo)乙醇解毒酶的表達(dá),如乙醇脫氫酶1和乙醛脫氫酶1A1,可能有助于提高對(duì)乙醇毒性的敏感性.所以,Nrf2/ARE通路可能是減少乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和肝損傷的有用靶點(diǎn).

2.6 遺傳因素 個(gè)體對(duì)慢性酒精攝入后是否出現(xiàn)ALD受遺傳因素影響.在一項(xiàng)中國(guó)南方客家人ALDH2與酒精性肝硬化的關(guān)系的研究中

,Logistic回歸分析顯示ALDH2 SNP rs671 G/A+A/A基因型(OR=2.030,95%CI=1.109-3.715,

=0.022)是酒精性肝硬化的危險(xiǎn)因素,增加了我國(guó)南方客家人酒精性肝硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn).此外,一項(xiàng)韓國(guó)基因組和流行病學(xué)研究健康檢查(KoGES_HEXA)隊(duì)列研究顯示

,在HNF1同源框A(HNF1A)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的小等位基因中,rs1183910與輕度飲酒者ALD的保護(hù)作用相關(guān)最強(qiáng).然而,這種聯(lián)系在重度飲酒者中沒(méi)有被觀察到.包括HNF1A rs1183910小等位基因在內(nèi)的SNPs是最有希望的預(yù)防ALD的遺傳候選基因,影響ALD發(fā)展的基因表達(dá)可能會(huì)因飲酒量而改變.近年來(lái)細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與ALD易感性關(guān)系的研究在國(guó)內(nèi)外也越來(lái)越多.Feng等

研究發(fā)現(xiàn),肝癌和酒精性肝硬化患者IL-17-197A/G位點(diǎn)AA基因型分布頻率顯著高于酒精性脂肪肝和酒精性肝炎患者,提示外周血IL-17-197A/G位點(diǎn)AA基因型是ALD發(fā)生的易感基因,可能會(huì)增加患酒精性肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn).

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),飲酒廣泛地調(diào)節(jié)肝臟表觀遺傳學(xué),從而促進(jìn)了ALD的進(jìn)展.肝臟中酒精誘導(dǎo)的表觀遺傳修飾包括組蛋白修飾、miRNA誘導(dǎo)的遺傳調(diào)節(jié)、DNA甲基化和酒精誘發(fā)的改變基因表達(dá)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo).最新研究發(fā)現(xiàn)

,肝竇內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的酒精代謝能增加Hsp90乙酰化,降低其與內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的相互作用,從而減少一氧化氮(NO)的產(chǎn)生.組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 6,HDAC6)通過(guò)腺相關(guān)病毒(adreno-associated virus,AAV)介導(dǎo)的基因傳遞在肝ECs中特異過(guò)表達(dá),使Hsp90去乙酰化,恢復(fù)Hsp90與eNOS的相互作用,改善小鼠酒精性肝損傷.Li等

研究發(fā)現(xiàn)在乙醇和脂多糖暴露下,小鼠肝臟巨噬細(xì)胞中鋅指狀結(jié)構(gòu)域SWI2/SNF2和含有3的MuDR(SWIM)結(jié)構(gòu)域(ZSWIM3)顯著下調(diào),其可能與DNA的甲基化有關(guān).DNMT3b的ADD-PWWP結(jié)構(gòu)域可以與ZSWIM3 DNA啟動(dòng)子結(jié)合,使得DNMT3b和ZSWIM3均沉默,導(dǎo)致酒精誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β和TNF-α減少.該研究表明ZSWIM3的高甲基化可調(diào)控巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和ALD的發(fā)展.

2.7 非編碼RNA 在非編碼RNA中,microRNA(miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)和環(huán)狀RNA(circRNA)是研究最深入的非編碼RNA,它們通過(guò)調(diào)控靶蛋白的轉(zhuǎn)錄參與ALD中的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、脂肪代謝和造血干細(xì)胞的激活等.在酒精性肝病的發(fā)展過(guò)程中,miRNA-155、miRNA-132、miRNA-182的表達(dá)水平顯著上調(diào),而miRNA-148a、miRNA-203和miRNA-122等被下調(diào)

.研究發(fā)現(xiàn)酒精性肝炎患者和酒精喂養(yǎng)的小鼠肝臟中miR-148a顯著降低,其機(jī)理為酒精通過(guò)叉頭框蛋白O1(FoxO1)降低肝細(xì)胞中miR-148a的表達(dá),促進(jìn)硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)過(guò)表達(dá)和NLRP3炎癥小體激活,誘導(dǎo)肝細(xì)胞焦亡

.此外,小鼠和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)

,ALD中miR-182-5p顯著高于正常肝臟,而FOXO1的表達(dá)在酒精攝入后顯著降低.研究發(fā)現(xiàn)miRNA-182-5p直接靶向FOXO1 3′UTR的結(jié)合位點(diǎn),并抑制其mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)從而促進(jìn)肝脂質(zhì)積累;抑制miRNA-182-5p/FOXO1軸,可顯著誘導(dǎo)FASN和SREBP-1c基因的表達(dá),并增加SIRT1的表達(dá),從而改善ALD細(xì)胞中過(guò)度的脂質(zhì)積聚.

本課題組研究表明miR-21通過(guò)激活TGF-β1/Smad3信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)HSC的增殖和活化,同時(shí)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA CASC2作為一種競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性 RNA 可能通過(guò)miR-21/PTEN信號(hào)發(fā)揮抑制肝癌作用

.miR-122是ALD的抑制因子,被circRNA_1639吞噬.circRNA_1639是在CCl

誘導(dǎo)肝纖維化的原代Kupffer細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的促炎因子,它能通過(guò)circRNA_1639/miR-122/TNFRSF13C軸激活NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)ALD

.在其他酒精誘導(dǎo)動(dòng)物模型的研究中,mm9_circ_018725和mou_circ_1657分別通過(guò)釋放促炎細(xì)胞因子和通過(guò)與miR-96-5p相互作用激活造血干細(xì)胞參與ALD

.這些研究為ALD提供新的科學(xué)見解和潛在的治療靶點(diǎn).

3 結(jié)論

ALD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,目前醫(yī)學(xué)界尚未達(dá)成共識(shí),但大量研究已證實(shí):ALD發(fā)生與酒精及其代謝產(chǎn)物誘發(fā)的免疫損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬、腸道微生態(tài)失調(diào)以及遺傳因素和非編碼RNA密切相關(guān),具有因果關(guān)系.隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展以及人們的普遍關(guān)注,對(duì)ALD發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)逐漸深入到分子遺傳學(xué)水平.酒精性肝病不僅危害人們身體健康,還造成嚴(yán)重的家庭、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題,進(jìn)一步明確ALD具體的發(fā)病機(jī)制,對(duì)ALD的發(fā)生和發(fā)展的預(yù)防和治療具有重要意義.

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)脂肪性肝病專家委員會(huì).酒精性肝病防治指南(2018年更新版).實(shí)用肝臟病雜志 2018;21:170-176 [DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2018.02.006]

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