治療前CECT影像組學(xué)預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌患者新輔助化療后有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多中心研究

謝 錕，高德培，李清婉，張大福，崔艷芬，代佑果，李振輝，張治平

1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，云南省腫瘤醫(yī)院放射科，云南 昆明 650118；

2.山西省腫瘤醫(yī)院放射科，山西 太原 030031；

3.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，云南省腫瘤醫(yī)院胃與小腸外科，云南 昆明 650118

中國(guó)胃癌的發(fā)病率和死亡率較高，絕大多數(shù)患者就診時(shí)已為進(jìn)展期胃癌［1-2］，其中80%以上的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［3］。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是2021版中國(guó)腫瘤臨床學(xué)會(huì)（China Society and Clinical Oncology，CSCO）胃癌指南推薦的進(jìn)展期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一［2］。約30%的進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行NAC后可以達(dá)到術(shù)前無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)［4］，這樣手術(shù)中也就無(wú)需進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，不僅能夠縮短患者的手術(shù)時(shí)間，降低手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和難度，更重要的是能夠有效地改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后［5-8］。但不同進(jìn)展期胃癌患者淋巴結(jié)對(duì)NAC的反應(yīng)存在差異，目前尚無(wú)預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌患者NAC后有無(wú)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的有效方法，這對(duì)患者的個(gè)體化治療及預(yù)后預(yù)測(cè)均非常不利。本研究擬通過(guò)回顧性分析進(jìn)展期胃癌患者NAC前的增強(qiáng)計(jì)算機(jī)體層成像（contrast-enhanced computed tomography，CECT）影像學(xué)特征和臨床病理學(xué)參數(shù)，構(gòu)建進(jìn)展期胃癌患者NAC后有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型，以期為臨床制訂個(gè)體化的治療方案提供更多的參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，獲得所在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。連續(xù)性收集2012年10月—2020年8月間云南省腫瘤醫(yī)院和山西省腫瘤醫(yī)院NAC后進(jìn)行手術(shù)切除并獲得完整術(shù)后病理學(xué)檢查資料的進(jìn)展期胃癌患者。收集患者NAC治療前的臨床病理學(xué)和影像學(xué)資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① NAC前經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為胃腺癌；② 參照2021版CSCO胃癌指南［2］，患者的臨床分期為進(jìn)展期（cT3-4aN+/-M0）需要行NAC治療；③ NAC前1周內(nèi)進(jìn)行CECT檢查；④ NAC結(jié)束后1周內(nèi)行胃癌根治術(shù)并D2區(qū)域淋巴結(jié)清掃，且取得完整的淋巴結(jié)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① NAC前患者CT圖像胃腔充盈不佳或呼吸運(yùn)動(dòng)偽影較明顯，影響對(duì)病灶的觀察；② 病變區(qū)胃壁厚度小于0.5 cm［難以準(zhǔn)確勾畫(huà)感興趣區(qū)（region of interest，ROI）］；③ CECT檢查前進(jìn)行過(guò)任何方案的化療或放療，或NAC過(guò)程中接受過(guò)任何NAC以外的抗腫瘤治療，如靶向藥物治療或同期放化療等；④ 未按2021版CSCO指南推薦的NAC方案進(jìn)行規(guī)范化療［2］；⑤ 患者的NAC周期未在2～6個(gè)周期之間。

根據(jù)以上納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，226例進(jìn)展期胃癌患者最終納入本研究。其中山西省腫瘤醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集（146例），術(shù)后病理學(xué)檢查存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者50例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者96例；另外云南省腫瘤醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)作為獨(dú)立的外部驗(yàn)證集（80例），術(shù)后病理學(xué)檢查存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者26例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者54例。

1.2 CT掃描方案

采用美國(guó)GE公司的Discovery750HD 64排CT機(jī)，荷蘭Philips公司的Brilliance 64排螺旋CT機(jī)，德國(guó)Siemens公司的Somatom Definition AS 64排螺旋CT機(jī)及Siemens Force第三代雙源CT掃描機(jī)。入組患者均采用多層螺旋CT掃描，掃描參數(shù)：管電壓100 keV或120 keV，管電流采用自動(dòng)毫安秒調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)速0.6或0.5 s/r，圖像重建層厚、相應(yīng)層間距分別為0.625 mm、1 mm或2 mm。CT掃描方案：患者檢查前禁食8～12 h，于CT檢查前15 min內(nèi)囑患者飲800～1 200 mL水使胃腔在非低張狀態(tài)下充分充盈擴(kuò)張。CECT掃描通過(guò)高壓注射器經(jīng)手背靜脈以3.0～3.5 mL/s的注射速率注入碘對(duì)比劑，碘對(duì)比劑注射總量根據(jù)患者體重按1.5 mL/kg計(jì)算，碘對(duì)比劑濃度為300 mg/mL。隨后立即以相同的速率注射15 mL生理鹽水。分別在注射對(duì)比劑后25～30和55～65 s內(nèi)行CECT動(dòng)脈期及門(mén)靜脈期掃描。

1.3 NAC方案

所有入組患者均按2021版CSCO指南推薦的下述5個(gè)NAC方案中的任意一個(gè)方案進(jìn)行規(guī)范化治療，具體的NAC方案包括XELOX方案、FOLFOX方案、SOX方案、DOS方案和FLOT4方案［2］。所有患者均在NAC結(jié)束后1周內(nèi)接受根治性手術(shù)切除并D2區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

1.4 進(jìn)展期胃癌NAC后有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷

納入本研究的所有進(jìn)展期胃癌患者術(shù)中均進(jìn)行D2區(qū)域內(nèi)所有淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示有淋巴結(jié)存在胃腺癌細(xì)胞即將該患者歸為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（N+），反之則歸為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（N-）。

1.5 進(jìn)展期胃癌NAC前CECT圖像影像組學(xué)特征提取及療效預(yù)測(cè)模型建立

1.5.1 圖像勾畫(huà)

由1名有9年影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用ITKSNAP 3.8.0軟件分別觀察患者所有CECT動(dòng)脈期及門(mén)靜脈期橫軸位圖像，選取病灶橫截面積最大層面并沿病灶邊緣勾畫(huà)2D的ROI（圖1）［9］。隨后由1名有20年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在驗(yàn)證集中按患者的檢查時(shí)間從前往后連續(xù)選擇40例患者，以同樣的方法再次獨(dú)立地勾畫(huà)ROI。2名醫(yī)師均未知患者其他的臨床病理學(xué)資料。

圖1 進(jìn)展期胃癌患者CECT圖像上病灶ROI勾畫(huà)示例

1.5.2 影像組學(xué)特征提取

所有患者的動(dòng)脈期、門(mén)靜脈期CECT圖像及其對(duì)應(yīng)ROI均通過(guò)Analysis-kit軟件重采樣至1 mm×1 mm×1 mm體素大小。隨后使用Analysis-kit軟件每個(gè)病灶分別提取1 216個(gè)CECT動(dòng)脈期或門(mén)靜脈期影像組學(xué)特征。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation efficient，ICC）評(píng)價(jià)2名醫(yī)師提取的40例患者胃癌病灶CECT影像組學(xué)特征的一致性；并對(duì)所有入組患者病灶的CECT動(dòng)脈期和門(mén)靜脈期影像組學(xué)特征分別進(jìn)行最大-最小值歸一化處理。

1.5.3 影像組學(xué)療效預(yù)測(cè)模型建立

使用開(kāi)源免費(fèi)影像組學(xué)分析軟件Feature explore進(jìn)行影像組學(xué)特征降維及建模分析［10］。采用校準(zhǔn)曲線(xiàn)對(duì)最佳影像組學(xué)模型的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中計(jì)量資料符合正態(tài)分布者采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。比較訓(xùn)練集和驗(yàn)證集間患者的臨床病理學(xué)參數(shù)的差異；比較訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中NAC后無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者間臨床病理學(xué)參數(shù)的差異，篩選獨(dú)立且穩(wěn)定的預(yù)測(cè)因子。最終聯(lián)合影像組學(xué)及臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)運(yùn)用多因素logistic回歸建立最佳的臨床-影像組學(xué)療效預(yù)測(cè)模型。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

最終入組226例進(jìn)展期胃癌患者。其中訓(xùn)練集146例，男性121例，女性25例，年齡53.00～64.00歲，平均年齡60.00歲；驗(yàn)證集80例，男性53例，女性27例，年齡47.25～66.00歲，平均年齡57.00歲。

2.2 臨床病理學(xué)參數(shù)比較及多因素logistic回歸分析

訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中NAC后無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組間患者的臨床病理學(xué)參數(shù)比較詳見(jiàn)表1。除患者術(shù)前T分期、N分期和訓(xùn)練集中患者的NAC方案、NAC前臨床N分期在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（N+）與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（N-）間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組進(jìn)展期胃癌患者間的臨床病理學(xué)參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。多因素logistic回歸結(jié)果顯示，尚無(wú)能夠有效地預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌NAC后達(dá)到無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的臨床病理學(xué)指標(biāo)（表2）。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中NAC后無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者間臨床病理學(xué)參數(shù)比較

表2 訓(xùn)練集中進(jìn)展期胃癌患者臨床病理學(xué)及影像學(xué)組學(xué)的單因素和多因素logistic回歸分析

續(xù)表

2.3 基于病灶CECT動(dòng)脈期影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)模型

在所選取的驗(yàn)證集40例患者中，34例患者進(jìn)行了CECT動(dòng)脈期掃描。2名醫(yī)師測(cè)得胃癌病灶1 216個(gè)動(dòng)脈期影像組學(xué)特征的ICC為0.695～0.894。入組患者中，訓(xùn)練集136例（存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者46例）和獨(dú)立外部驗(yàn)證集73例（存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者25例）患者同時(shí)還進(jìn)行了CECT動(dòng)脈期掃描。以Zscore_PCA_KW_6_GP方法建立的CECT動(dòng)脈期影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型在驗(yàn)證集中預(yù)測(cè)效能最佳；訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）分別為0.972和0.701（表3）。

2.4 基于病灶CECT門(mén)靜脈期影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)模型

2名醫(yī)師測(cè)得訓(xùn)練集中40例患者胃癌病灶1 216個(gè)CECT門(mén)靜脈期影像組學(xué)特征的ICC為0.684～0.933。本研究中所有入組患者（226例）均進(jìn)行門(mén)靜脈期CECT掃描，其中以Zscore_PCA_KW_8_GP方法建立的CECT門(mén)靜脈期影像組學(xué)模型在驗(yàn)證集中預(yù)測(cè)效能最佳；訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.917和0.736（表3）。校準(zhǔn)曲線(xiàn)顯示驗(yàn)證集中該預(yù)測(cè)模型與實(shí)際情況之間具有較好的一致性（圖2）。

圖2 進(jìn)展期胃癌患者NAC后有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型的性能分析

2.5 聯(lián)合病灶CECT動(dòng)脈期和門(mén)靜脈期影像組學(xué)特征療效預(yù)測(cè)模型

僅納入NAC前同時(shí)進(jìn)行CECT動(dòng)脈期和門(mén)靜脈期掃描的患者構(gòu)建影像組學(xué)療效預(yù)測(cè)模型，其中訓(xùn)練集納入患者136例（術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者46例），獨(dú)立外部驗(yàn)證集中納入73例（術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者25例）。聯(lián)合病灶動(dòng)脈期及門(mén)靜脈期CT圖像的影像組學(xué)特征進(jìn)行分析，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中每例患者共納入2 432個(gè)影像組學(xué)特征進(jìn)行篩選及建模。結(jié)果顯示，以MinMax_PCA_ANOVA_18_NB方法建立的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型在驗(yàn)證集中效能最佳。訓(xùn)練集和獨(dú)立外部驗(yàn)證集中AUC分別為0.862和0.684（表3）。

表3 進(jìn)展期胃癌患者NAC前病灶CECT影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)模型性能比較

3 討 論

對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者而言，僅有20%～30%的患者能夠通過(guò)NAC使胃癌病灶發(fā)生病理學(xué)緩解［11-12］，進(jìn)而獲得更好的預(yù)后［13］。但如果NAC能夠清除進(jìn)展期胃癌患者體內(nèi)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，不僅能夠有效地改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后［5-8，14］，同時(shí)還有助于降低部分如腹腔干或胃左動(dòng)脈周?chē)嬖谵D(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者進(jìn)行手術(shù)治療的難度和風(fēng)險(xiǎn)［15］。目前臨床醫(yī)師更加關(guān)注進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行NAC后能否達(dá)到術(shù)前無(wú)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)狀態(tài)［14］，但僅有大約30%的進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行NAC后能夠達(dá)到術(shù)前無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4］。另外由于影像學(xué)檢查對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與淋巴結(jié)反應(yīng)性增生的鑒別診斷存在一定困難［16］，部分短徑＜10 mm的淋巴結(jié)亦可能存在轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移等情況［17］，因而術(shù)前判斷進(jìn)展期胃癌患者有無(wú)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)存在困難，其準(zhǔn)確度最高僅為70%左右［18］，這非常不利于患者的個(gè)體化治療和預(yù)后預(yù)測(cè)。有鑒于此，本研究通過(guò)回顧性分析進(jìn)展期胃癌患者NAC前的CECT影像學(xué)資料以及臨床病理學(xué)資料，利用影像組學(xué)特征構(gòu)建進(jìn)展期胃癌患者NAC后術(shù)前有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型。

本研究結(jié)果顯示，治療前病灶CECT動(dòng)脈期或門(mén)靜脈期的影像組學(xué)特征均有助于預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌患者NAC后能否達(dá)到無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。但是將病灶CECT動(dòng)脈期及門(mén)靜脈期的影像組學(xué)特征進(jìn)行聯(lián)合分析，并不能有效地提高預(yù)測(cè)效能。

本研究首次發(fā)現(xiàn)，NAC之前的進(jìn)展期胃癌病灶CECT影像組學(xué)特征有助于預(yù)測(cè)患者術(shù)后有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為臨床個(gè)體化治療、改善患者的預(yù)后提供重要的參考依據(jù)。同時(shí)本研究作為多中心研究，通過(guò)不同地域的患者作為獨(dú)立的外部驗(yàn)證集，預(yù)測(cè)模型的結(jié)果更加穩(wěn)定可靠，更具有普適性。既往研究［19］顯示，進(jìn)展期胃癌病灶術(shù)前的CECT影像組學(xué)特征有助于判斷患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；同時(shí)胃癌原發(fā)病灶NAC之前的CECT影像組學(xué)特征能夠幫助預(yù)測(cè)胃癌NAC的療效［20-21］。由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞來(lái)源于胃癌原發(fā)病灶，本研究與既往研究在某種程度上存在一致性和同理性。本研究中有、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后病理學(xué)T分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明NAC后進(jìn)展期胃癌病灶的療效與患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間具有一定的聯(lián)系。

本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，進(jìn)展期胃癌患者NAC前的臨床病理學(xué)參數(shù)尚無(wú)法有效地預(yù)測(cè)患者NAC后術(shù)前有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究訓(xùn)練集和驗(yàn)證集入組的226例進(jìn)展期胃癌患者中共有108例患者NAC前影像學(xué)評(píng)估存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在這108例患者中，61例（26.99%）患者接受NAC，術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，說(shuō)明NAC能夠有效地清除部分進(jìn)展期胃癌患者體內(nèi)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，與既往研究［4］結(jié)果一致。但同時(shí)本研究中21例（9.29%）NAC前N0期的進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行NAC后術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由此可見(jiàn)，預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌患者NAC后有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有非常重要的臨床意義。

本研究尚存在如下局限性：① 由于進(jìn)展期胃癌NAC方案目前尚未統(tǒng)一，本研究?jī)H納入按照2021版CSCO胃癌指南推薦的NAC方案進(jìn)行化療的患者，與目前臨床上進(jìn)展期胃癌患者的實(shí)際治療情況更加擬合，更具有臨床指導(dǎo)價(jià)值，但同時(shí)也帶來(lái)一定的選擇偏倚，且樣本量較小；② 本研究為回顧性研究，不同患者間CECT掃描的CT機(jī)型、CT掃描方案以及圖像后處理程序存在一定的差異，針對(duì)患者的CECT掃描參數(shù)及圖像層厚也存在差異，我們通過(guò)對(duì)入組患者的CECT掃描圖像進(jìn)行重采樣、對(duì)提取的病灶CECT影像組學(xué)特征參數(shù)進(jìn)行歸一化處理等方法最大限度地避免了上述差異對(duì)影像組學(xué)模型的干擾［22-23］；③驗(yàn)證集中無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組間進(jìn)展期胃癌患者的NAC方案及NAC前臨床N分期存在一定差異，但即便如此，我們的預(yù)測(cè)模型在驗(yàn)證集中展現(xiàn)出了良好的性能，說(shuō)明此模型具有穩(wěn)定性，能夠在現(xiàn)實(shí)的臨床條件下使用。

綜上所述，治療前CECT影像組學(xué)特征有助于預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌患者NAC后術(shù)前有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為臨床制訂個(gè)體化的治療方案提供參考依據(jù)。