68Ga-DOTATATE PET/CT與18F-FDG PET/CT對分化良好和分化不良的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像的對比研究

唐文鑫 ，王琦新 ，楊松松 ，劉漢香 ，彭登賽 ，陳 躍

1. 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 瀘州 646000；

2. 四川省核醫(yī)學(xué)與分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 瀘州 646000 ；

3. 四川省院士（專家）工作站，四川 瀘州 646000

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類具有高度異質(zhì)性的少見的惡性腫瘤，其一大特點(diǎn)是可以表達(dá)生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）。胃腸胰NEN（gastroenteropancreatic NEN，GEP-NEN）最為常見，包括分化相對良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化相對較差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）；GEP-NEN主要發(fā)生于消化道，發(fā)病率為7.8/100 000，其中一部分具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，能產(chǎn)生如胰高血糖素、胰島素、胃泌素等激素［1-8］。2019年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Ki-67增殖指數(shù)及核分裂象將GEP-NEN分為低級別（NET G1）、中級別（NET G2）及高級別（NET G3；大細(xì)胞NEC；小細(xì)胞NEC）。需要說明的是，分化程度較低的NEC并無正式分級，但根據(jù)其定義，一般被劃分為高級別［9］。18F-FDG正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）作為應(yīng)用最常用的功能顯像技術(shù)，已被廣泛應(yīng)用于GEP-NEN的診斷。68Ga-DOTATATE作為較成熟的68Ga標(biāo)記的生長抑素類似物（somatostatin analog，SSA），可以特異性地與NEN細(xì)胞表面高表達(dá)的SSTR結(jié)合，從而完成對NEN的顯像，并且表現(xiàn)出較好的診斷效能［10-11］。國外有研究［12-13］報(bào)道，上述18F-FDG、68Ga-DOTATATE對于不同級別及分化程度的NEN表現(xiàn)出了診斷效能的差異。本研究旨在對比國內(nèi)人群中68Ga-DOTATATE PET/CT與18F-FDG PET/CT顯像對分化良好和分化不良GEP-NEN的診斷效能，以期為臨床在對初診、復(fù)診患者選擇核醫(yī)學(xué)科GEPNEN顯像方式時(shí)，提供更好的決策依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧并分析2018年12月—2022年1月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)檢查確診為GEPNEN并且同時(shí)行68Ga-DOTATATE PET/CT及18F-FDG PET/CT檢查的71例患者（男性32例，女性39例，中位年齡54歲）的臨床病理學(xué)資料及PET/CT結(jié)果。根據(jù)2019年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)將患者分為分化良好組及分化不良組。其中分化良好組共62例（男性28例，女性34例），包含了NET G1 29例，NET G2 28例，NET G3 5例。分化不良組共9例（男4性例，女性5例），均為N E C。原發(fā)病灶分布為胰腺37例（52.1%），小腸30例（42.3%），結(jié)腸2例（2.8%），胃2例（2.8%）。除淋巴結(jié)外，轉(zhuǎn)移灶較常見器官為肝臟38例（53.5%），骨18例（25.4%），肺4例（5.6%）。所有患者中，使用短效奧曲肽者在顯像前24 h停用藥物，使用長效奧曲肽者在顯像前至少停藥1個(gè)月。所有患者在顯像前4周內(nèi)均未接受放射性核素標(biāo)記SSA治療。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 18F-FDG PET/CT

18F-FDG PET/CT先于68Ga-DOTATATE PET/CT進(jìn)行。采用德國Siemens公司的Eclipse HP/PD回旋加速器及派特（北京）科技有限公司的FDG-N型模塊化自動合成裝置生產(chǎn)合成得到18F-FDG，并使放射化學(xué)純度＞95%?；颊呓邮軝z查前至少禁食6 h，控制空腹血糖＜11.1 mmol/L。根據(jù)體重，靜脈注射18F-FDG 3.7 MBq/kg。囑患者安靜休息1 h，排尿后行PET/CT。顯像設(shè)備采用上海聯(lián)影醫(yī)療科技股份有限公司的UMI 780 PET/CT掃描儀。掃描范圍：顱頂至股骨中段。先行CT掃描。CT掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流100 mA，層厚5 mm。CT掃描完成后立即行PET掃描，三維采集模式，1.0～1.5 min/床位，9～11個(gè)床位，采集完成后以CT數(shù)據(jù)對PET圖像行衰減校正并以有序子集最大期望法（ordered subsets expectation maximization，OSEM）重建。

1.3 68Ga-DOTATATE PET/CT

在18F-FDG PET/CT 2～3 d后完成68Ga-DOTATATE PET/CT檢查。由德國IGT公司“68Ge/68Ga”發(fā)生器洗脫得到68Ga，與含DOTATATE的緩沖液反應(yīng)體系反應(yīng)，標(biāo)記得到68Ga-DOTATATE，并使放射化學(xué)純度＞95%。根據(jù)患者體重，靜脈注射68Ga-DOTATATE 2 MBq/kg。囑患者多飲水，于靜脈注射顯像劑后45～60 min排尿后顯像。顯像設(shè)備為上海聯(lián)影醫(yī)療科技股份有限公司UMI 780 PET/CT掃描儀。掃描范圍：顱頂至股骨中段。先行CT掃描。CT掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流100 mA，層厚5 mm。CT掃描完成后立即行PET掃描，三維采集模式，3 min/床位，9～11床位，采集完成后以CT數(shù)據(jù)對PET圖像行衰減校正并以O(shè)SEM重建。

1.4 圖像分析與評價(jià)

由2名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師在不提供臨床資料的情況下獨(dú)立進(jìn)行閱片，意見不一致時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致。病灶部位18F-FDG及68Ga-DOTATATE顯像劑攝取高于縱隔血池或器官本底被視為陽性病灶，并且結(jié)合病灶的形態(tài)、位置、大小，以及患者外傷史、手術(shù)史等因素排除可能性較大的假陽性病灶。將陽性患者定義為在18F-FDG及68Ga-DOTATATE PET/CT圖像中，有陽性病灶顯示的患者；陽性率定義為陽性患者占相應(yīng)檢查方式總患者數(shù)的比例。之后逐一計(jì)算統(tǒng)計(jì)每例患者陽性病灶數(shù)量、陽性率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件分析數(shù)據(jù)。根據(jù)各組數(shù)據(jù)特征，對分化良好組陽性率及在陽性患者中病灶顯示數(shù)量大于8個(gè)的率比較使用χ2檢驗(yàn)；對分化不良組陽性率及在陽性患者中病灶顯示數(shù)量大于8個(gè)的率比較使用Fisher精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT對于分化良好組顯像結(jié)果

分化良好組62例患者均完成18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT，其中NET G1共29例（46.8%），NET G2共28例（45.2%），NET G3共5例（8.1%）。在62例患者中，30例（48.4%）患者在18F-FDG PET/CT上探測到陽性病灶，50例（80.6%）患者在68Ga-DOTATATE PET/CT上探測到陽性病灶。對于分化良好組，68Ga-DOTATATE PET/CT陽性發(fā)現(xiàn)率優(yōu)于18F-FDG PET/CT，兩種顯像差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.091，P＜0.05）。

對于分化良好組，30例18F-FDG PET/CT陽性的患者中有10例（33.3%）患者病灶顯示數(shù)量大于8個(gè)；50例68Ga-DOTATATE PET/CT陽性的患者中有25例（50.0%）患者病灶顯示數(shù)量大于8個(gè)。對比18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT分化良好組陽性的患者，對于病灶顯示數(shù)量（以大于8個(gè)為界值），兩種顯像差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.116，P=0.169，圖1）。

圖1 分化良好的NET患者（男性）18F-FDG PET/CT與68Ga-DOTATATE PET/CT最大密度投影顯像圖

2.2 18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT對于分化不良組者顯像結(jié)果

分化不良組的9例患者均完成18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT。在9例患者中，9例（100.0%）患者在18F-FDG PET/CT上探測到陽性病灶，5例（55.6%）患者在68Ga-DOTATATE PET/CT上探測到陽性病灶。對比18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT分化不良組病灶陽性發(fā)現(xiàn)率，兩種顯像差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.082）。

對于分化不良組，9例18F-FDG PET/CT陽性的患者中有5例（55.6%）患者病灶顯示數(shù)量大于8個(gè)；5例68Ga-DOTATATE PET/CT陽性的患者中有3例（60.0%）患者病灶顯示數(shù)量大于8個(gè)。對比18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT分化不良組陽性的患者，對于病灶顯示數(shù)量（以大于8個(gè)病灶為界值），兩種顯像差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.00，圖2）。

圖2 分化不良的NET患者（女性）18F-FDG PET/CT與68Ga-DOTATATE PET/CT最大密度投影顯像圖

2.3 18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT整體顯像結(jié)果

對于本研究中所有G E P-N E N患者，68Ga-DOTATATE PET/CT顯像陽性率為77.5%（55/71），18F-FDG PET/CT顯像陽性率為54.9%（39/71），68Ga-DOTATATE PET/CT顯像陽性率更高。

3 討 論

GEP-NEN約占所有NEN的60%，準(zhǔn)確地進(jìn)行分期有助于指導(dǎo)臨床治療［14］。將功能成像與形態(tài)學(xué)顯像相結(jié)合，對GEP-NEN患者的準(zhǔn)確分期及治療具有至關(guān)重要的作用［15］。68Ga-DOTATATE PET/CT越來越多地應(yīng)用于NEN的診斷與治療后的療效評估中，并且可以作為篩選能夠接受肽受體放射性核素療法（peptide radionuclide receptor therapy，PRRT）患者的手段。SSTR高表達(dá)的患者有望從PRRT中獲益。

在You等［16］的研究中，對于分化良好的NEN，68Ga-DOTATATE PET/CT及18F-FDG PET/CT陽性率分別為82.1%及54.5%，而分化不良的NEN傾向于具有更高的18F-FDG攝取。

在本研究中，分化良好的NEN患者68Ga-DOTATATE顯像陽性率更高，而分化不良的NEN患者18F-FDG顯像陽性率更高。此現(xiàn)象可能是由于高分化NEN具有更高的SSTR表達(dá)及更低的代謝活性，而低分化NEN具有更低的SSTR表達(dá)及更高的代謝活性［12-13，17-20］。

值得一提的是，本研究在部分低分化NEN患者中觀察到68Ga-DOTATATE PET/CT顯示出一部分18F-FDG PET/CT沒有顯示的轉(zhuǎn)移灶。該現(xiàn)象可能歸因于腫瘤異質(zhì)性，并且提示低分化患者在行18F-FDG PET/CT的基礎(chǔ)上同時(shí)行68Ga-DOTATATE PET/CT檢查有望檢出更多的病灶，更準(zhǔn)確地評估病情。Panagiotidis等［21］的研究也得出了類似的結(jié)論。

本研究存在一定的局限性：① 本研究是單中心回顧性研究，受限因素多，對患者的選擇可能存在偏倚，如本研究中分化不良組患者僅納入9例，歸納的病理學(xué)及影像學(xué)特征存在誤差的可能性較大，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。② 沒有對具體的分子病理學(xué)指標(biāo)（Ki-67增殖指數(shù)等）與影像學(xué)指標(biāo)（最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值、靶與非靶比值等）進(jìn)行相關(guān)性分析，今后需要完善相關(guān)研究，以更全面地指導(dǎo)患者診治并評估療效。

綜上所述，分化良好的NEN SSTR表達(dá)更高，表明該類患者68Ga-DOTATATE PET/CT顯像效果更佳并且更有望從PRRT療法中獲益。而對于分化不良的NEN患者，18F-FDG PET/CT顯像效果可能更好，但與68Ga-DOTATATE PET/CT相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；仍有部分患者具有較高的SSTR表達(dá)，表明其仍有望從PRRT療法中獲益。68Ga-DOTATATE PET/CT及18F-FDG PET/CT發(fā)揮著互補(bǔ)的作用，同時(shí)行兩種檢查可以更全面地評估病情。