雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林療法補(bǔ)救治療幽門螺桿菌感染的療效及安全性分析

張晚晴，孫大勇，胡晶晶，舒晴，王成文

我國為幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染大國，感染率約為40%～60%，感染者約15%～20%發(fā)生消化性潰瘍，5%～10%發(fā)生H.pylori相關(guān)消化不良，約1%發(fā)生胃惡性腫瘤(胃癌、黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤)，但所有Hp感染者幾乎均存在慢性活動性胃炎。H.pylori感染造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)。此外，H.pylori感染與不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、慢性蕁麻疹等多種腸外疾病的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。2015年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》及我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告》均指出，無論有無癥狀及并發(fā)癥，H.pylori感染是一種感染性疾病，根除對象可擴(kuò)張至無癥狀感染者。根除H.pylori可緩解胃炎，治愈消化性潰瘍，防止其復(fù)發(fā)，逆轉(zhuǎn)早期MALT淋巴瘤，降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。我國H.pylori感染率高，已經(jīng)是突出的公共衛(wèi)生問題?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報(bào)告》推薦含鉍劑的四聯(lián)方案(PPI+鉍劑+兩種抗生素)作為根除Hp的一線治療方案。但近年來H.pylori對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星耐藥率逐年上升[19]，導(dǎo)致我國H.pylori根除率逐年下降。初治失敗者的補(bǔ)救治療方案有限，且可選擇方案中藥物副作用較大。如何克服H.pylori耐藥、提高根除率已成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)[28]。多個(gè)臨床研究表明H.pylori對阿莫西林耐藥率極低[20]，且維持胃內(nèi)高pH值可有效提高阿莫西林的作用效果。近些年消化界學(xué)者開始重視及探索高劑量質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合一種敏感抗生素的二聯(lián)療法對H.pylori的療效。已有研究結(jié)果表明，二聯(lián)療法與含鉍劑四聯(lián)療法對H.pylori有著相同的根除效果及良好的安全性[1-3,5,7,9-12]，并在即將發(fā)表的第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識意見中肯定了大劑量二聯(lián)方案的有效性及安全性。但鮮有文章針對二聯(lián)療法作為補(bǔ)救治療措施的有效性及安全性進(jìn)行報(bào)道[4,6,8]。本研究將針對H.pylori根除失敗患者，采用二聯(lián)療法作為補(bǔ)救治療，評估療效及不良反應(yīng)發(fā)生率，以期為H.pylori根除失敗患者提供一個(gè)新的有效方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年8月至2021年8月深圳大學(xué)附屬第一醫(yī)院暨深圳市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診及病房診治的H.pylori感染初治失敗患者。共計(jì)招募75例患者入組，其中男姓40人，女性35人，平均年齡45歲，所有患者距離前次根除H.pylori治療時(shí)間均大于3個(gè)月以上。本研究方案經(jīng)深圳市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選者均簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥18周歲、≤70周歲、男女均可；2)既往至少接受過一次規(guī)范H.pylori根除治療；3)治療結(jié)束4周以上，臨床證實(shí)仍有H.pylori感染[17]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)一個(gè)月內(nèi)使用過抗生素、PPI、鉍劑或非甾體類抗炎藥等；2)懷孕或哺乳期；3)對研究中使用的藥物過敏；4)服用氫氯吡格雷等與實(shí)驗(yàn)藥物有配伍禁忌的藥物；5)合并有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病(如肝腎功能不全)或其他可能導(dǎo)致治療無效的疾??；6)伴有胃腸道手術(shù)史、或近期其它類型手術(shù)史；7)有家族遺傳病史、精神疾病史等；8)研究對象正在參與其它研究課題；9)研究人員認(rèn)為其它原因不適合繼續(xù)臨床試驗(yàn)者。

終止治療標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者無法耐受；(2)治療期間出現(xiàn)其他疾病干擾本次治療者；(3)失訪；(4)治療期間妊娠。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

用藥方案：艾司奧美拉唑鎂腸溶片 20 mg每日四次 三餐前30分鐘以及睡前服用；阿莫西林膠囊 0.75 g每日四次 三餐后30分鐘以及睡前服用；療程14天。

初始治療分組(按使用抗生素分組)：(1)阿莫西林組，包括：阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+多西環(huán)素、阿莫西林+左氧氟沙星；(2)不含阿莫西林組，包括：麗珠胃三聯(lián)、四環(huán)素+呋喃唑酮、克拉霉素+多西環(huán)素；(3)多次根治組，指既往2次或2次以上根除幽門螺桿菌者；(4)方案不詳組(該組受試者既往外院就診，且就診記錄無法獲取，未能明確得知治療方案)。

1.3 療效判定

治療結(jié)束4周后復(fù)查13C/14C-尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)，具體檢測方法按藥盒說明書進(jìn)行，陰性即判定根除成功，陽性為根除失敗。療效判定采用按完成治療(PP)分析方法進(jìn)行評估，以H.pylori感染治療成功的百分?jǐn)?shù)表示，通過根除率判定該方案的療效。

圖1 臨床試驗(yàn)流程圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

分類變量(不良反應(yīng)發(fā)生率、根治成功率)的組間比較采用 Fisher 精確檢驗(yàn)；雙側(cè)P<0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,數(shù)據(jù)釆用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

2.1.1 75例受試者中，1例因過敏性皮疹退出試驗(yàn)，未完成試驗(yàn)3人，失訪3人，實(shí)際完成68人(90.67%)。根除成功人數(shù)59人，根除失敗人數(shù)9人，根除成功率86.76%。

2.1.2 根除失敗共9人，分布在初治方案為不含阿莫西林組(4例)、含阿莫西林組(3例)、方案不詳組(1例)、多次根治組(1例)，各組二聯(lián)療法補(bǔ)救治療根除成功率(見表1)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 實(shí)驗(yàn)入組患者治療描述 [n(%)]

2.1.3 初治方案含阿莫西林共23人，其中根除成功20人，根除成功率86.96%。

與總體成功率86.76%無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 不良反應(yīng)

二聯(lián)療法出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，包括：腹瀉(1例)、輕微上腹痛(1例)、頭暈記憶力差(1例)等，不良反應(yīng)發(fā)生率4.41%(3/68)。僅有一例患者因皮膚過敏停藥，停藥后不良反應(yīng)可迅速緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。部分受試者服藥后復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)，均未見肝腎功能損害及骨髓抑制。

在初治過程中，3例因無法耐受藥物副作用而停藥，1例出現(xiàn)過敏反應(yīng)停藥，1例出現(xiàn)上腹痛、惡心，1例出現(xiàn)腹痛、口苦、饑餓感，1例大便次數(shù)增多、惡心，1例出現(xiàn)腹瀉、腹痛。不良反應(yīng)發(fā)生率11.76%(8/68)。與二聯(lián)療法比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 (n)

3 討論

H.pylori根除失敗的可能原因有：(1)H.pylori耐藥；(2)H.pylori定植部位，胃底和竇體交界處定植的H.pylori不易被清除；(3)患者服藥依從性差；(4)根除H.pylori治療方案不規(guī)范。其中H.pylori對抗生素的耐藥率逐年上升是導(dǎo)致根除率下降的主要原因?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報(bào)告》指出，H.pylori原發(fā)耐藥率克林拉霉素20%～50%，甲硝唑?yàn)?0%～70%，左氧氟沙星為20%～50%。與上述3種抗生素高耐藥率相反，目前我國H.pylori對阿莫西林(0%～5%)、四環(huán)素(0%～5%)和呋喃唑酮(0%～1%)的耐藥率仍很低，這些抗生素應(yīng)用后不容易產(chǎn)生耐藥，因此治療失敗后仍可應(yīng)用。艾司奧美拉唑和阿莫西林副作用少，臨床易獲得，因此我們選用加倍劑量艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林作為補(bǔ)救治療的主要藥物之一。

初治方案中有23例采用含阿莫西林的四聯(lián)方案，其治療失敗后選用二聯(lián)療法作為補(bǔ)救治療仍有較高的根除率。結(jié)果表明，初治含有阿莫西林者仍可以選擇二聯(lián)方案做為補(bǔ)救治療。多次根除失敗組受試者多有慢性糜爛性胃炎、消化性潰瘍、胃癌家族史等病史，有根除H.pylori絕對或相對適應(yīng)癥，部分受試者因感染H.pylori導(dǎo)致嚴(yán)重心理壓力，迫切要求根除H.pylori，該組受試者采用二聯(lián)療法同樣也有良好的治療效果。二聯(lián)療法有著優(yōu)秀療效的機(jī)制可能在于：(1)胃內(nèi)pH值增加。胃內(nèi)pH值與PPI的服用劑量和時(shí)間間隔相關(guān)，高頻次給藥可以有效抑制胃酸分泌，增加胃內(nèi)pH>6的時(shí)間，防止阿莫西林在低pH環(huán)境下降解。艾司奧美拉唑受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小，能更有效的提高胃內(nèi)pH。(2)阿莫西林的有效血藥濃度增加。阿莫西林的殺菌效果具有時(shí)間依賴和pH依賴性，將阿莫西林的給藥頻次增加至每天4次，能維持更好的阿莫西林血藥濃度，延長藥物濃度保持在最小抑菌濃度(MIC)以上的時(shí)間。從而提高阿莫西林的殺菌效果。(3)受試者依從性好。本研究結(jié)果顯示二聯(lián)療法不良反應(yīng)明顯減少，且研究者通過定期電話隨訪方式提醒受試者按時(shí)服藥，較初治治療過程中自行服藥有著更好的依從性。

本次研究值得一提的是，多次根除失敗組仍然取得了較高的再根除率。分析其原因可能為：(1)該組別中2位受試者既往治療過程中因藥物副作用大無法完成足療程服藥，而二聯(lián)療法治療過程中僅出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)(上腹痛)和無明顯不良反應(yīng)，可足療程完成用藥，因此二聯(lián)療法效果良好。(2)7位受試者中有2位既往服藥方案不詳、2位兩次治療方案均為“麗珠胃三聯(lián)”，考慮存在治療方案不規(guī)范、依從性欠佳等情況。而二聯(lián)療法治療過程中通過電話隨訪的方式監(jiān)督及指導(dǎo)受試者服藥，可明顯提高服藥依從性。因此采用二聯(lián)療法仍可取得良好治療效果。(3)有1例受試者既往曾行8次根除H.pylori治療，抗生素選擇包括阿莫西林、呋喃唑酮、克林霉素、甲硝唑等，此次二聯(lián)療法仍然根除失敗，此例受試者將進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、分型等進(jìn)一步研究。

本研究中，初治方案不良反應(yīng)包括過敏、腹痛、惡心、口苦、腹瀉、腹痛等，甚至有受試者因無法耐受不良反應(yīng)而停藥。不良反應(yīng)發(fā)生率高導(dǎo)致受試者依從性差，可能是影響根除率的重要原因之一。在二聯(lián)療法中，僅有一例因皮膚過敏停藥。其他不良反應(yīng)表現(xiàn)為大便稀爛、腹痛、頭暈，這些不良反應(yīng)輕微、短暫，停藥后即消失，不影響患者依從性。二聯(lián)療法的副作用小于傳統(tǒng)四聯(lián)療法的原因在于，二聯(lián)療法摒棄了傳統(tǒng)四聯(lián)療法中藥物副作用較大的藥物，如鉍劑、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素、呋喃唑酮等[22-24]，僅保留PPI、阿莫西林兩種藥物，該兩種藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

研究結(jié)果顯示，有9名(13.23%)受試者治療失敗，此類患者幽門螺桿菌耐藥的機(jī)制目前尚不明確，除了細(xì)菌對阿莫西林耐藥、服藥依從性差以外，還可能與細(xì)菌的毒株、細(xì)菌在胃內(nèi)定植方式不同等多種因素有關(guān)。本中心將對此類受試者做進(jìn)一步研究，以期獲得治療失敗的線索。

我們的研究表明，雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法可作為幽門螺桿菌根除失敗的有效補(bǔ)救治療方案，該方案有副作用小、根除率高等優(yōu)點(diǎn)。已有臨床研究表明，二聯(lián)療法對H.pylori初治患者有著與傳統(tǒng)含鉍劑四聯(lián)療法相同的療效及更小的不良反應(yīng)。未來將對此開展進(jìn)一步臨床研究。

本研究采用自身對照的病例系列研究(Self Controlled Case Series,SCCS)的方法，不需要另外尋找對照組。同時(shí)，自身匹配又解決了很多混雜因素影響，特別是在藥物不良反應(yīng)方面，有著更好的自身對照效果。

本研究仍有其局限性，存在以下問題：(1)部分患者青霉素皮試陰性，但服藥后出現(xiàn)皮疹，考慮與阿莫西林引起的IV型遲發(fā)型過敏反應(yīng)有關(guān)[26]；(2)用藥頻率高導(dǎo)致患者的依從性下降；(3)試驗(yàn)病例數(shù)少、未設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)對照組、未對年齡、性別等因素詳細(xì)分組作為影響因素進(jìn)行分析。未來仍需更多更大樣本量的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證二聯(lián)療法的臨床療效。

H.pylori感染是一種感染性疾病，國內(nèi)外共識均強(qiáng)調(diào)重視提高首次根除的成功率，選擇敏感的抗生素對成功根除H.pylori十分關(guān)鍵。因此可在有條件的情況下進(jìn)行分子生物學(xué)檢測和藥物敏感性檢測，以指導(dǎo)個(gè)體化根除治療方案，從而提高首次根除成功率和指導(dǎo)補(bǔ)救治療抗菌藥物的選擇。

我國H.pylori感染基數(shù)大，抗菌治療是主要治療方法，但治療難度日益增加，且存在復(fù)發(fā)率高、難以群體防治的不足，而H.pylori疫苗有望解決這一問題。隨著對H.pylori疫苗研究的不斷深入，人們已認(rèn)識到研制安全有效的H.pylori疫苗是可行的，目前存在的疫苗種類有全菌疫苗、亞單位疫苗(基因工程疫苗)、活載體疫苗和DNA疫苗等，但還有實(shí)驗(yàn)研究、免疫機(jī)制、免疫佐劑與呈遞系統(tǒng)及臨床研究等多方面有待進(jìn)一步研究[29]。

隨著對H.pylori認(rèn)識的深入，不斷有新的療法可供臨床醫(yī)生選擇。如頭孢呋辛(青霉素過敏者可選擇)、利福布汀、米諾環(huán)素的使用，使抗生素耐藥的緊張局勢得以緩解。新型抑酸藥物-鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)的誕生，在H.pylori治療上有著良好的應(yīng)用前景。除此之外，公共衛(wèi)生部門應(yīng)加強(qiáng)H.pylori防治知識科普，提倡使用公筷。預(yù)防與治療多種舉措齊頭并進(jìn)，才能早日實(shí)現(xiàn)H.pylori感染率的下降。