纖維蛋白原與前白蛋白比值在結(jié)直腸癌預(yù)后預(yù)測中的作用

季云，李學(xué)勇，高怡，張東麗

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率和死亡率分別居腫瘤排行榜第3和第2位[1-2]。近年來，隨著居民飲食方式的轉(zhuǎn)變，CRC發(fā)病率明顯增多，且患者呈年輕化趨勢。與此同時，我國醫(yī)療水平的改善和居民保健意識逐漸增強(qiáng)，CRC檢出率逐漸增多，但由于其病情隱匿，多數(shù)患者確診時處于中晚期，錯過最佳治療時機(jī)，以致預(yù)后不滿意[3]。外科手術(shù)是治療CRC的最有效方式，但部分患者術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，這也是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的主要原因。早期預(yù)測CRC患者預(yù)后風(fēng)險，并在早期采用相對應(yīng)的干預(yù)措施，可能對提高生存率有顯著的促進(jìn)作用。炎癥反應(yīng)在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，與患者預(yù)后相關(guān)。目前，已有多個炎癥反應(yīng)標(biāo)志物用于腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrolphil to lymphocyte ratio，NLR)可用于肝癌的輔助診斷及預(yù)后評估[4]、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)與食管癌[5]、纖維蛋白原與白蛋白比值與胃癌[6]等，雖然可早期評估患者預(yù)后，但預(yù)測價值有限。纖維蛋白原與前白蛋白比值(fibrinogen to prealbumin ratio，F(xiàn)PR)是新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，既往研究顯示，F(xiàn)PR表達(dá)水平與胃癌直徑、分化程度、TNM分期以及脈管浸潤狀態(tài)有關(guān)，且能反映患者生存率[7-8]。目前，F(xiàn)PR與CRC患者預(yù)后風(fēng)險關(guān)系的研究較少。本研究探討FPR預(yù)測CRC患者預(yù)后的臨床價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，回顧性分析2011年1月至2015年12月我院診治的398例CRC患者的臨床資料。其中男性252例，女性146例；年齡43～76歲，平均年齡(60.26±8.34)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者行根治性切除術(shù)，組織病理證實為原發(fā)性CRC；②首診首治，術(shù)前未行放化療，術(shù)后按照指南治療[9]；③術(shù)前臨床資料完整患者；④均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性CRC或合并其他部位惡性腫瘤者；②手術(shù)切緣陽性患者；③合并血液系統(tǒng)疾病或近期輸血、獻(xiàn)血者；④近期使用免疫抑制劑者；⑤合并其他急慢性感染性疾病或威脅生命的疾??；⑥合并肝腎疾病、凝血功能異常者；⑦預(yù)后信息缺失者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料，包括：①基本資料：年齡、性別等；②血液學(xué)指標(biāo)(術(shù)前指標(biāo)，如術(shù)前多次檢測，取均值)：纖維蛋白原(Fibrinogen, Fib)、前白蛋白(prealbumin, PA)、白蛋白(albumin, Alb)、NLR、CRP、FPR、CEA、CA19-9等；③腫瘤特征：部位、直徑、TNM分期、分化程度、淋巴管轉(zhuǎn)移、浸潤深度等，其中TNM分期依據(jù)國際指南(第8版)規(guī)定[10]。NLR=中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)；FPR=纖維蛋白原(g/L)/前白蛋白(g/L)。

1.2.2 隨訪 對所有患者隨訪，采用門診、電話、再入院等形式隨訪。術(shù)后12個月內(nèi)每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次，共隨訪5年。記錄患者總生存期(overall survival，OS)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 FPR預(yù)測CRC患者預(yù)后

398例患者，術(shù)前FPR為5.36～89.73，中位數(shù)為20.56。共隨訪60個月，398例CRC患者中位OS為35個月，5年累積生存率為77.89%(310/398)。ROC曲線分析顯示，F(xiàn)PR預(yù)測CRC患者5年內(nèi)死亡的AUC為0.853(95%CI：0.802～0.904)，敏感度77.27%、特異度為75.16%，臨界值為22.35，見圖1。

圖1 FPR預(yù)測CRC患者5年內(nèi)死亡的ROC曲線圖

2.2 高/低FPR患者的臨床特征比較

根據(jù)ROC曲線的臨界值(22.35)，將患者分為高FPR組(>22.35)103例，低FPR組(≤22.35)295例。

高FPR組(>22.35)患者年齡>60歲、TNM分期Ⅱ-Ⅲ期、浸潤深度T3-T4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1-N2比率高于低FPR組(≤22.35)，5年生存率低于FPR組(≤22.35)，見表1，圖2。

圖2 兩組Kaplan-Meier生存曲線比較

表1 高/低FPR患者的臨床特征比較

2.3 CRC患者預(yù)后影響因素分析

以年齡、性別、FPR等為自變量，OS為因變量進(jìn)行Cox回歸分析。單因素分析顯示，F(xiàn)ib、PA、NLR、CRP、FPR、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步將單因素分析具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入模型進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示FPR>22.35、TNM分期Ⅱ-Ⅲ期、浸潤深度T3-T4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1-N2是CRC患者5年內(nèi)死亡的獨立危險因素，見表2、3。

表2 CRC患者死亡危險因素的單因素Cox回歸分析

3 討論

隨著我國人口老齡化加劇，我國CRC病例呈增高的趨勢，但由于其發(fā)病隱匿，早期無特異性癥狀，難以進(jìn)行早期診斷，內(nèi)鏡是診斷CRC的最有效方法，但其為有創(chuàng)檢查，難以作為篩查手段廣泛應(yīng)用。據(jù)報道，超過五分之三的CRC病例確診時處于中晚期狀態(tài)，極大程度地影響了患者預(yù)后[3]。關(guān)于CRC的生存率，不同的研究中存在較大差異。段軍等[11]對120例CRC患者術(shù)后隨訪，結(jié)果顯示5年生存率為47.55%～63.12%。大型回顧性分析結(jié)果顯示，CRC患者5年累積生存率為73.87%，5年無進(jìn)展生存率為72.25%，且年輕患者(45歲以下)5年OS率顯著縮短[12]。Simon等[13]研究顯示，臨床分期為早期CRC患者5年生存率可高達(dá)90%，而出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者5年生存率不足15%。本研究結(jié)果顯示，398例行根治術(shù)CRC患者5年累積生存率為77.89%，與信亞晨等[14]研究報道結(jié)果相近。不同研究之間，CRC預(yù)后生存率差異較大的原因，筆者認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：①納入患者的臨床特征不同，如臨床分期、治療方式(根治術(shù)手術(shù)、姑息術(shù)式)、是否輔助治療等；②患者基礎(chǔ)狀況不同，如年齡、合并慢性疾病等，均影響患者生存預(yù)后。因此，CRC患者生存率存在明顯的差異，早期進(jìn)行風(fēng)險評估具有重要意義。

表3 CRC患者死亡危險因素的多因素Cox回歸分析

TNM分期是臨床常用的CRC患者預(yù)后評估指標(biāo)，一般來說分期越高，患者預(yù)后越差。文獻(xiàn)顯示，TNM分期Ⅰ期患者5年累積生存率約為Ⅳ期患者的4倍[12]。本研究結(jié)果顯示，TNM分期為Ⅱ-Ⅲ期是CRC患者預(yù)后的危險因素，與既往報道一致[15]。但單獨TNM分期預(yù)測CRC預(yù)后的臨床價值有限，常需結(jié)合其他指標(biāo)如炎癥指標(biāo)、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)等[16]。CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)志物是CRC輔助診斷的常用指標(biāo)，但其在患者生存期的預(yù)測中應(yīng)用受限，且部分良性病變患者中CEA、CA19-9也會顯著升高，導(dǎo)致假陽性結(jié)果[17]。研究顯示，單一CEA診斷CRC的敏感度僅為46.6%，其聯(lián)合CA19-9的敏感度也不超過50%(49.5%)[18]。因此，亟需尋找新的分子標(biāo)志物用于CRC的預(yù)后評估。

研究顯示，腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移除了與其侵襲、進(jìn)展特性有關(guān)外，腫瘤微環(huán)境在其中起重要作用[19]。炎癥細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是腫瘤微環(huán)境的重要組成成分，其在腫瘤進(jìn)展中的作用逐漸得到重視。炎癥反應(yīng)在腫瘤進(jìn)展的作用[20]：①炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的炎癥損傷及其對局部pH的影響，為腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲提供了適宜的環(huán)境和基礎(chǔ)；②炎癥因子可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，不利于腫瘤細(xì)胞的清除。Alb是血漿主要蛋白，其主要由肝臟合成，用于評估營養(yǎng)狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞進(jìn)展過程中，由于代謝加快，細(xì)胞合成過程需要大量蛋白，侵襲過程需要大量營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，易導(dǎo)致機(jī)體營養(yǎng)不良。同時，大量蛋白質(zhì)消耗影響正常蛋白質(zhì)的合成，如抗體、補(bǔ)體等，降低機(jī)體免疫功能，進(jìn)一步為腫瘤進(jìn)展提供有利條件。既往報道顯示，Alb降低(≤37 g/L)的CRC患者預(yù)后不良的風(fēng)險是Alb正常患者(>37 g/L)的5.37倍[21]。但Alb受多種因素的影響，且年齡在一定程度上也影響Alb水平。PA甲狀腺素蛋白，與Alb功能類似，亦可反映機(jī)體營養(yǎng)狀況，且與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。與Alb相比，PA的半衰期更短，對營養(yǎng)狀況的變化更敏感[22]。國外研究顯示，PA降低是CRC患者預(yù)后不良的獨立危險因素[23]。周航亮等[24]對212例CRC患者研究表明，PA升高與CRC患者OS延長有關(guān)(HR=0.52， 95%：0.39-0.83)。但亦有研究顯示，PA水平與CRC患者臨床分期、浸潤深度、有無脈管浸潤及神經(jīng)侵犯等均無關(guān)系，其在腫瘤患者預(yù)后中的作用需進(jìn)一步明確[25]。本研究單因素分析顯示，PA與CRC患者OS率有關(guān)，經(jīng)多因素Cox校正后PA對OS率無顯著影響，與上述報道結(jié)果一致?？赡苁怯捎陔S著居民生活水平的日益提高，營養(yǎng)攝取呈過剩狀態(tài)，營養(yǎng)不良較少見有關(guān)。

Fib是肝臟合成的二聚體，不僅參與凝血，且與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。其促進(jìn)腫瘤的機(jī)制[26]：①促進(jìn)新生血管的生成，并促進(jìn)炎癥因子分泌，有利于腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②Fib升高提示血液呈高凝狀態(tài)，有利于腫瘤細(xì)胞的黏附功能；③可轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，發(fā)揮腫瘤細(xì)胞保護(hù)作用。有研究顯示，CRC患者中血漿Fib水平顯著上調(diào)，且與腫瘤的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[17]。Son等[27]對624例CRC患者進(jìn)行回顧性分析表明，血漿Fib升高與TNM分期呈正相關(guān)，且是DFS、OS縮短的獨立危險因素。但近期研究顯示，F(xiàn)ib升高與CRC患者OS無明顯關(guān)系[14]。錢香等[17]亦得到了類似的結(jié)果，認(rèn)為Fib水平并不是CRC患者預(yù)后的影響因素。本研究多因素Cox回歸分析未顯示Fib與CRC患者OS有關(guān)，符合最新報道結(jié)果?？赡苁桥cFib表達(dá)特異性較差有關(guān)。

FPR是Fib與PA的比值，可綜合反映腫瘤患者的凝血功能、營養(yǎng)狀況及炎癥反應(yīng)水平。既往研究顯示，F(xiàn)PR高表達(dá)胃癌患者的低分化程度、腫瘤直徑≤3 cm、有脈管侵犯及淋巴管轉(zhuǎn)移比例顯著高于FPR低表達(dá)患者[8]。信亞晨等[14]在CRC患者中，也得到一致的結(jié)論。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)PR表達(dá)水平與TNM分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)呈正相關(guān)，與最新報道相符[14]。關(guān)于FPR對腫瘤患者的生存率的影響，周航亮等[24]研究顯示，F(xiàn)PR>18.00的CRC患者OS顯著縮短，多因素分析顯示，F(xiàn)PR>18.00患者預(yù)后不良的風(fēng)險是FPR≤18.00患者的3.4倍。信亞晨等[14]比較不同F(xiàn)PR水平CRC患者的預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FPR>21.47組OS及5年累積生存率均降低，多因素校正后FPR>21.47是CRC患者預(yù)后不良的獨立危險因素。Fan等[23]亦認(rèn)為，F(xiàn)PR降低有利于CRC患者生存率的改善。本研究多因素Cox回歸分析顯示，F(xiàn)PR>22.35是CRC患者累積生存的獨立危險因素，提示FPR升高與患者不良預(yù)后有關(guān)。可能是由于FPR越高，提示炎癥反應(yīng)較強(qiáng)，持續(xù)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；血液高凝有利于腫瘤細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官；而營養(yǎng)過度消耗甚至呈惡病質(zhì)狀態(tài)能降低機(jī)體的免疫監(jiān)視、防御功能，有利于腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，綜合原因?qū)е骂A(yù)后較差。本研究ROC曲線顯示，F(xiàn)PR以22.35為臨界值，預(yù)測CRC患者5年內(nèi)死亡的AUC高達(dá)0.853，且敏感度和特異度均較高，提示具有較高的預(yù)測價值。

綜上所述，F(xiàn)PR水平與CRC患者預(yù)后有關(guān)，其以22.35為臨界值對CRC患者生存率具有較好的預(yù)測作用，且FPR檢測方便，費用較低，有助于臨床對CRC患者預(yù)后的早期評估。本研究還存在以下局限性：①未對FPR變化進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；②如何將本研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，需進(jìn)一步探討。