樂(lè)伐替尼聯(lián)合FMA 方案治療甲狀腺癌的療效觀察

李明，楊笑泉

（佳木斯市中心醫(yī)院腫瘤外一科，黑龍江 佳木斯 154002）

甲狀腺癌發(fā)病率逐年升高，患者生命健康及生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，積極有效的治療干預(yù)對(duì)于患者改善預(yù)后至關(guān)重要[1]。FMA 方案是由氟尿嘧啶、絲裂霉素、多柔比星等三藥組成的聯(lián)合化療方案，常用于治療甲狀腺癌[2]，但存在細(xì)胞毒性大、免疫功能下降及患者耐受性下降等問(wèn)題[3]。樂(lè)伐替尼是一種新型多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑，能夠濃集于癌癥病灶靶區(qū)發(fā)揮抑制腫瘤新生血管生成、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和增強(qiáng)免疫力等作用，在肝癌、胃癌、肺癌、甲狀腺癌等癌癥治療中有良好效果[4]。為此，本研究中在FMA 方案基礎(chǔ)上增加樂(lè)伐替尼對(duì)甲狀腺癌患者進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，選取2020年1 月—2021 年12 月期間本院收治的130 例甲狀腺癌患者為研究對(duì)象，全部患者知情并簽署知情同意書(shū)，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組65 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南2021》中甲狀腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②TNM 分期為Ⅱb 期～Ⅲ期；③年齡30～75 歲；④采用化療治療，對(duì)治療方案中的藥物無(wú)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他甲狀腺疾?。虎谝呀邮芷渌幬镏委?；③不能嚴(yán)格執(zhí)行治療方案；④治療過(guò)程中有嚴(yán)重不良反應(yīng)需終止的；⑤資料數(shù)據(jù)收集不完整的。

1.2 方法

對(duì)照組以FMA 方案治療，患者在化療周期的第1d、第8d 以注射用氟尿嘧啶（海南卓泰制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051626）+500 ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后緩慢靜脈滴注，劑量為500 mg/m2；第1d、第8d 以注射用絲裂霉素（瀚暉制藥有限公司，規(guī)格：2 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020786）+100 ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后靜脈滴注，劑量為6 mg/m2；在化療周期的第3d、第14d 以注射用鹽酸多柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024359）+100 ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后靜脈滴注，劑量為40 mg/m2；以2 周為1 個(gè)化療周期，連續(xù)治療3 個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，讓患者同時(shí)口服甲磺酸樂(lè)伐替尼膠囊（衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180052，規(guī)格：4 mg），體重＜60 kg 的患者日劑量為8 mg，體重≥60 kg 的患者日劑量為12 mg，均為1 次/d，2 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①臨床療效：參照《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[6]，完全緩解（CR）為CT 探查病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)3 個(gè)月；部分緩解（PR）為CT 探查病灶縮小體積大于原病灶體積50%，且持續(xù)時(shí)間不少于3 個(gè)月；穩(wěn)定（SD）為CT 探查病灶體積減少幅度0%～50%，且保持時(shí)間不少于3 個(gè)月；進(jìn)展（PD）為患者治療后的病灶體積無(wú)減小且有增大；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾 病 控 制 率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物水平：于患者化療開(kāi)始前1d、療程結(jié)束后1d 采集患者的空腹靜脈血3 ml，采用FR-10A 型臺(tái)式多功能高速離心機(jī)（法國(guó)尼爾森公司）進(jìn)行離心分離，轉(zhuǎn)速3000 rpm、離心時(shí)間15 min、離心半徑5 cm。采用NX500iVC 型全自動(dòng)生化分析儀（北京海福達(dá)醫(yī)療設(shè)備公司）檢測(cè)患者的腫瘤標(biāo)志物甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、甲狀腺球蛋白抗 體（thyroglobulin antibody，TgAb）、 甲 胎 蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平，試劑盒由上海臻科生物科技公司提供。③腫瘤新生血管指標(biāo)水平：以熒光免疫分析法檢測(cè)患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因 子 受 體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、 血 小板衍生生長(zhǎng)因子受體-α（platelet derived growth factor receptor-α，PDGFR-α）水平，檢測(cè)儀器為KD-100 V 型免疫熒光分析儀（上海凱創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備公司），試劑盒由南京弗瑞斯生物技術(shù)公司提供。④血清學(xué)標(biāo)記蛋白水平：血清上清液標(biāo)本以酶免疫分析法檢測(cè)患者的PAX8、AKT、STAT3 水平，檢測(cè)儀器為DK-3506G 型多功能酶標(biāo)儀（深圳德卡醫(yī)療設(shè)備公司），試劑盒由廈門寶太生物科技提供。⑤治療安全性：統(tǒng)計(jì)比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組ORR、DCR 高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后，觀察組Tg、TgAb、AFP 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) Tg（U/ml） TgAb（U/ml） AFP（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 65 11.87±3.11 4.81±0.92* 2.76±0.58 0.58±0.12* 82.11±10.76 29.31±5.02*對(duì)照組 65 11.56±3.02 6.38±1.62* 2.71±0.63 0.83±0.19* 81.09±11.31 35.18±5.91*t 值 - 0.577 6.794 0.471 8.969 0.527 6.103 P 值 - 0.565 0.000 0.639 0.000 0.599 0.000

2.3 兩組腫瘤新生血管指標(biāo)比較

治療后，觀察組VEGFR1、FGFR、PDGFR-α水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤新生血管指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組腫瘤新生血管指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) VEGFR1（μg/L） FGFR（U/ml） PDGFR-α（U/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 65 287.11±29.76 117.72±13.92* 98.14±10.76 43.19±6.01* 144.32±16.83 72.13±8.37*對(duì)照組 65 289.81±30.87 133.88±14.83* 99.72±9.17 50.42±6.42* 142.75±15.73 79.92±8.85*t 值 - 0.508 6.406 0.901 6.628 0.549 5.165 P 值 - 0.613 0.000 0.369 0.000 0.584 0.000

2.4 兩組血清學(xué)標(biāo)記蛋白水平比較

治療后，觀察組PAX8、AKT、STAT3 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組血清學(xué)標(biāo)記蛋白水平比較（±s）

表4 兩組血清學(xué)標(biāo)記蛋白水平比較（±s）

注：與同組患者治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) PAX8（μg/L） AKT（U/ml） STAT3（U/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 65 69.28±8.10 23.45±5.12* 118.45±13.28 59.72±6.92* 31.09±5.18 11.65±2.79*對(duì)照組 65 71.09±9.12 28.67±6.11* 120.17±12.05 66.87±7.27* 30.27±5.29 14.17±3.41*t 值 - 1.196 5.279 0.773 5.743 0.893 4.611 P 值 - 0.234 0.000 0.441 0.000 0.374 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

3.1 治療效果及腫瘤標(biāo)志物的影響

本研究中觀察組患者的治療效果優(yōu)于對(duì)照組，治療后腫瘤標(biāo)志物水平Tg、TgAb、AFP 水平均低于對(duì)照組，新生血管生存標(biāo)記物VEGFR1、FGFR、PDGFR-α 也低于對(duì)照組，提示樂(lè)伐替尼能夠有效抑制甲狀腺癌腫瘤的增殖，顯著降低甲狀腺癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因可知，樂(lè)伐替尼作為新型的口服多靶點(diǎn)磷酸激酶抑制劑，能夠在腫瘤生長(zhǎng)的各個(gè)環(huán)節(jié)抑制相關(guān)酶蛋白活性，對(duì)于多種與腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程均有靶向抑制作用，使得低位甲狀腺癌患者有良好的治療效果[8]。

3.2 對(duì)PAX8、AKT、STAT3 表達(dá)及不良反應(yīng)發(fā)生率的影響

本研究中觀察組治療后PAX8、AKT、STAT3表達(dá)水平均低于對(duì)照組，表明樂(lè)伐替尼的應(yīng)用能夠抑制患者機(jī)體的炎癥損傷水平[9]。治療安全性方面，觀察組增加樂(lè)伐替尼治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好，這得益于樂(lè)伐替尼為非細(xì)胞毒類抗癌藥，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞組織無(wú)明顯的毒性[10]。

綜上所述，樂(lè)伐替尼聯(lián)合FMA 方案治療甲狀腺癌的療效顯著，能夠抑制腫瘤標(biāo)志物水平，

抑制腫瘤新生血管的形成，降低PAX8、AKT、STAT3 表達(dá)水平，治療安全性良好。