地屈孕酮聯(lián)合黃體酮對(duì)先兆流產(chǎn)保胎成功情況、激素水平、新生兒出生指標(biāo)及療效的影響和安全性研究

宋淑華

(漯河市婦幼保健院 生殖遺傳科，河南 漯河 462000)

先兆流產(chǎn)指的是妊娠28 周前出現(xiàn)陰道少量出血，同時(shí)多是暗紅色或者血性白帶，伴陣發(fā)下腹痛或腰痛等癥狀，然而婦科檢查顯示宮頸口未開(kāi)，且胎膜未破，無(wú)妊娠物排出，有望繼續(xù)妊娠。妊娠早期先兆流產(chǎn)的患病率在5%～15%，屬于常見(jiàn)并發(fā)癥，且近年來(lái)患病率逐漸升高，未及時(shí)治療能引起自然流產(chǎn)、貧血及感染等，影響正常妊娠，不利于患者身心健康。導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的原因較多，涉及母體因素、胚胎因素、環(huán)境因素及免疫功能異常等多個(gè)方面，性激素降低或不足是一項(xiàng)重要因素。地屈孕酮是先兆流產(chǎn)治療中的常用藥物，可刺激子宮內(nèi)膜分泌出激素，減輕臨床病癥，保持正常的妊娠狀態(tài)，但研究顯示，單獨(dú)采取該藥進(jìn)行治療療效不夠理想。黃體酮是天然性的孕激素，屬于有效、安全、外源性的孕酮補(bǔ)充劑，可改善子宮內(nèi)膜的容受性，促進(jìn)胚胎有關(guān)淋巴細(xì)胞增殖，對(duì)子宮收縮痙攣起到控制作用，給孕卵著床提供出需要的營(yíng)養(yǎng)，減少流產(chǎn)發(fā)生，改善分娩結(jié)局。據(jù)有關(guān)研究顯示，將地屈孕酮、黃體酮一同用于先兆流產(chǎn)治療能提升保胎率，促進(jìn)激素水平恢復(fù)，同時(shí)安全性較高。為此，本文現(xiàn)對(duì)2019 年6 月至2021年6 月漯河市婦幼保健院收治先兆流產(chǎn)合計(jì)112 例患者開(kāi)展研究，分析地屈孕酮加黃體酮對(duì)該類(lèi)患者保胎成功情況、激素水平、新生兒出生指標(biāo)及療效的影響和安全性，旨在為臨床制定有關(guān)治療方案提供參考依據(jù)，具體內(nèi)容如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2021 年6 月本院收治先兆流產(chǎn)合計(jì)112 例患者，結(jié)合隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組、觀察組，各56 例，對(duì)照組年齡在20 ～32 歲，均值(25.16±1.48)歲； 孕 次 在1 ～4 次， 均 值(2.02±0.65) 次； 產(chǎn) 次在0 ～3 次， 均 值(1.15±0.32) 次； 孕 周 在6 ～10周，均值(7.45±1.02) 周；文化程度：初中或以下24例，高中或以上32 例。觀察組年齡在21 ～34 歲，均值(25.48±1.35)歲；孕次在1 ～4 次，均值(2.10±0.58)次；產(chǎn)次在0 ～3 次，均值(1.18±0.26)次；孕周在6 ～10周，均值(7.50±1.04)周；文化程度：初中或以下25 例，高中或以上31 例。兩組年齡、孕次、產(chǎn)次、孕周及文化程度等資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，數(shù)據(jù)之間可比對(duì)分析。本研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，同時(shí)取得患者知情及同意并簽署有關(guān)書(shū)面說(shuō)明。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《婦產(chǎn)科學(xué)》當(dāng)中有關(guān)先兆流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，孕周在12 周以下，伴隨或者不伴隨下腹痛，停經(jīng)后存在較少陰道出血同時(shí)未排出胎物，黃體功能不全；開(kāi)展B超檢查發(fā)現(xiàn)存在宮內(nèi)妊娠囊、心管搏動(dòng)與胚芽，大小和孕齡吻合，治療前血清內(nèi)的孕酮水平在15 nmol/L 以下。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 均和先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；(2) 年齡≥18歲；(3)既往不存在習(xí)慣性流產(chǎn)史；(4)妊娠期間未采取特殊藥物；(5) 患者自行要求接受保胎治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)肝腎心等重要臟器有嚴(yán)重病者；(2)手術(shù)創(chuàng)傷、免疫因素、生殖器官異常解剖結(jié)構(gòu)、全身疾病因素和基因缺陷所致的先兆流產(chǎn)；(3)存在妊娠期高血壓、糖尿病等重度內(nèi)外科合并癥者。(4)存在異位妊娠或葡萄胎者；(5)依從性不佳者；(6)拒絕或者中途退出此次研究者。

1.5 方法

對(duì) 照 組 予 以 地 屈 孕 酮(Abott Biologicals B.V.10 mg/ 片；國(guó)藥準(zhǔn)字H20130110)，以口服方式使用藥物，單次使用劑量是10 mg，用藥3 次/ d，用藥期間注意有無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)，總共用藥時(shí)間是1 個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組治療方法之上加以黃體酮( 浙江仙琚制藥有限公司 1 mL∶20 mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828)，以肌肉注射方式使用藥物，單次肌注劑量是20 mg，用藥1次/d，用藥期間注意有無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)，總共用藥時(shí)間是1 個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

(1)臨床指標(biāo)：包含兩組腰部酸痛緩解、腹痛緩解、孕酮恢復(fù)、止血時(shí)間和治療費(fèi)用。

(2) 激素水平：分別在治療前后抽取兩組清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的肘靜脈血液3 mL，開(kāi)展10 min 離心處理后分離得到上清液，放到-20° C 環(huán)境內(nèi)冷凍，經(jīng)化學(xué)發(fā)光法對(duì)兩組血清中的雌二醇(E)、孕酮(P)、人絨膜促性腺激素(HCG) 開(kāi)展檢測(cè)，試劑盒為上海榮盛生物技術(shù)有限公司提供；經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附方法對(duì)孕激素誘導(dǎo)阻斷因子(PIBF) 開(kāi)展檢測(cè)，試劑盒是北京愛(ài)必信生物技術(shù)有限公司提供。

(3) 保胎成功率和新生兒指標(biāo)：包含兩組新生兒畸形率、保胎成功率及新生兒體重。保胎成功評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：陰道出血完全停止，腹痛癥狀消失，HCG 水平升高，B超觀察到胚胎存活，繼續(xù)妊娠1 個(gè)月之內(nèi)無(wú)反復(fù)。

(4) 不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間頭暈、惡心、乳房脹痛、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)出現(xiàn)情況

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床指標(biāo)相比結(jié)果比較

觀察組的腰部酸痛緩解、腹痛緩解、孕酮恢復(fù)及止血時(shí)間均短于對(duì)照組，治療費(fèi)用高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)相比結(jié)果比較(± s )

2.2 兩組性激素水平結(jié)果比較

治療前，兩組的E、P、HCG、PIBF 水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，兩組的E、P、HCG、PIBF 水平均較治療前升高，且觀察組的各項(xiàng)指標(biāo)水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組性激素水平結(jié)果比較(± s )

2.3 兩組保胎成功率和新生兒指標(biāo)結(jié)果比較

兩組的新生兒畸形率及新生兒體重相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；觀察組的保胎成功率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組保胎成功率和新生兒指標(biāo)結(jié)果比較[n(%)，± s ]

2.4 兩組不良反應(yīng)相比結(jié)果比較

兩組頭暈、惡心、乳房脹痛、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)出現(xiàn)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)相比結(jié)果比較[n(%)]

3 討 論

先兆流產(chǎn)屬于產(chǎn)科一類(lèi)常見(jiàn)病，有關(guān)其具體的發(fā)病機(jī)制暫未完全明確，可能和胎盤(pán)的內(nèi)分泌功能欠佳、免疫異常等因素相關(guān)。常出現(xiàn)在促排卵之后，未生成早期胎盤(pán)之前，黃體期缺陷能刺激到子宮肌肉收縮，引起先兆流產(chǎn)，早期確診并采用有效的應(yīng)對(duì)措施可確保妊娠繼續(xù)，促進(jìn)胎兒順利娩出。先兆流產(chǎn)的治療藥物選擇、繼續(xù)妊娠對(duì)胎兒有無(wú)不良影響等屬于臨床醫(yī)師需考慮的重要問(wèn)題。因此，確診為先兆流產(chǎn)之后需要早期采取合理治療。

黃體功能不足屬于先兆流產(chǎn)一類(lèi)主要因素，因此，西醫(yī)主要通過(guò)補(bǔ)充黃體功能進(jìn)行治療，臨床使用較多的為黃體酮及的屈孕酮等激素。地屈孕酮屬于一類(lèi)口服孕激素，和孕激素受體之間有著良好親和力，可阻止雌激素引起的子宮內(nèi)膜增生及癌變等風(fēng)險(xiǎn)，但僅采取該藥遠(yuǎn)期療效欠佳。徐蓉等發(fā)現(xiàn)，對(duì)先兆流產(chǎn)患者選擇黃體酮開(kāi)展保胎治療療效理想，保胎治療效果與黃體酮?jiǎng)┝恐g無(wú)直接相關(guān)性，但采取大劑量的黃體酮后稽留流產(chǎn)機(jī)率明顯上升。本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組腰部酸痛緩解、腹痛緩解、孕酮恢復(fù)、止血時(shí)間均短于對(duì)照組，保胎成功率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，這反映出地屈孕酮加黃體酮能迅速減輕患者癥狀，提升其保胎成功率?？紤]原因是聯(lián)合地屈孕酮、黃體酮兩類(lèi)藥物能起到協(xié)同治療作用，增強(qiáng)安胎效果，改善黃體功能，提升孕酮濃度。但觀察組治療費(fèi)用多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，這反映出聯(lián)合用藥治療費(fèi)用偏高，考慮原因和觀察組采取的藥物種類(lèi)更多有關(guān)，建議聯(lián)合用藥方案在適宜地區(qū)應(yīng)用。兩組的新生兒畸形率及新生兒體重相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，原因可能和樣本量較少等因素有關(guān)，還需未來(lái)研究中增加樣本量以進(jìn)一步分析。

E是妊娠6 ～8 周時(shí)黃體所分泌，妊娠10 周后為胎盤(pán)分泌直到分娩，該項(xiàng)指標(biāo)水平會(huì)伴隨妊娠周數(shù)增加逐漸提升，能促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的分裂和增生，使胚胎處在正常的發(fā)育狀態(tài)；P 是胎盤(pán)、卵巢及腎上腺所分泌出的一種類(lèi)固醇激素，在雌激素充足的情況下，孕酮使得子宮內(nèi)膜從增殖期轉(zhuǎn)變成分泌期，給孕卵著床提供出有利條件。妊娠早期為卵巢黃體生成孕酮，等到妊娠10 周之后，黃體不斷萎縮轉(zhuǎn)變?yōu)樘ケP(pán)分泌，胚胎滋養(yǎng)層會(huì)分泌出孕酮及雌激素以維持正常妊娠。因此，檢測(cè)血清中的孕酮含量高低是評(píng)定黃體功能、胎盤(pán)是否正常的一項(xiàng)可靠指標(biāo)。當(dāng)血清中的孕酮水平較低時(shí)，則無(wú)法將妊娠維持在正常狀態(tài)；HCG 主要作用為持續(xù)分泌出雌激素及黃體酮，加快子宮蛻膜生成，促使胎盤(pán)生長(zhǎng)成熟。若孕早期的血清HCG 水平降低到正常值2 倍以下，則可能會(huì)出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象；PIBF 屬于一類(lèi)免疫調(diào)節(jié)蛋白，是孕酮和孕酮受體相結(jié)合促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞生成，在成功妊娠中發(fā)揮著重要作用，能避免胚胎受到母體的免疫系統(tǒng)影響。黎興利對(duì)先兆流產(chǎn)總共120 例患者開(kāi)展研究，一組予以地屈孕酮設(shè)置成對(duì)照組，一組加以黃體酮設(shè)置成實(shí)驗(yàn)組，最終發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組治療后的各項(xiàng)激素水平均優(yōu)于對(duì)照組。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組的E、P、HCG、PIBF 水平均較治療前升高，且觀察組的各項(xiàng)指標(biāo)水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，這和黎興利研究中結(jié)果相一致，反映出地屈孕酮加黃體酮能促進(jìn)患者的激素水平恢復(fù)。

地屈孕酮屬于一類(lèi)由暑類(lèi)植物當(dāng)中提取獲得的天然性孕激素，具備獨(dú)特藥理作用，可從不同方面發(fā)揮作用機(jī)制以維持妊娠，主要涉及以下方面：(1) 該藥幾乎只和孕酮受體之間結(jié)合，對(duì)孕激素有著高選擇性，無(wú)雄激素、雌激素和腎上腺皮質(zhì)素等作用，該特點(diǎn)決定了其治療作用，同時(shí)不存在顯著致畸作用。(2) 口服后容易吸收，生物利用度平均28%。以往常通過(guò)注射方式用藥，起效迅速，且吸收較好。但結(jié)合臨床實(shí)際發(fā)現(xiàn)，該藥采取口服和肌注兩種方式的療效相當(dāng)，且口服能避免肌注的痛苦，更易被患者接受。(3) 無(wú)產(chǎn)熱，不會(huì)影響到脂質(zhì)代謝。(4) 除能調(diào)節(jié)母體免疫狀態(tài)之外，還能減輕母體對(duì)于胚胎排異反應(yīng)，保持妊娠。黃體酮作為一類(lèi)天然性、微粉化的黃體酮制劑，能對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生直接作用，促進(jìn)雌激素分泌，提升子宮平滑肌細(xì)胞的通透度，使其興奮性下降，減少子宮收縮，給受精卵順利著床及胚胎營(yíng)養(yǎng)提供出良好條件，確保胚胎正常發(fā)育，保持正常的妊娠狀態(tài)。聯(lián)合使用上述兩種藥物，可提升絨毛膜活性，促進(jìn)HCG 分泌，提升P 和E水平，改善黃體功能。兩類(lèi)藥物經(jīng)調(diào)節(jié)孕激素和其受體之間的結(jié)合，促進(jìn)PIBF水平大量分泌，使蛻膜淋巴細(xì)胞毒性下降，改善母胎界面的免疫環(huán)境，能促進(jìn)母體對(duì)于胚胎免疫耐受生成，使胚胎正常在子宮內(nèi)膜發(fā)育。此外，兩組頭暈、惡心、乳房脹痛、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)出現(xiàn)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，說(shuō)明聯(lián)合用藥不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)出現(xiàn)，安全性佳。原因是黃體酮不存在雌雄激素樣作用，且無(wú)致畸作用和染色體突變，具備選擇性的親孕酮受體和生物活性，容易被機(jī)體吸收，能促進(jìn)胎盤(pán)循環(huán)，有助于保胎，不良反應(yīng)較少。

綜上所述，地屈孕酮加黃體酮對(duì)先兆流產(chǎn)患者療效理想，能提升其保胎成功率，促進(jìn)其激素水平恢復(fù)，改善新生兒出生指標(biāo)，且安全性佳，值得應(yīng)用到臨床。但此次研究中依舊有一定不足之處存在，如納入的樣本總量有限，且隨訪時(shí)間短，未分析用藥劑量對(duì)療效產(chǎn)生的影響，這些還需在未來(lái)研究中加以完善，更進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論。