異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇治療哮喘患兒的療效及肺功能、血清細胞因子水平分析

肖艷，蘇艷艷

(1.西華第一醫(yī)院 兒科，河南 周口 466000；2.鄭州大學附屬兒童醫(yī)院 呼吸科，河南 鄭州 450000)

哮喘(BA) 為呼吸系統(tǒng)常見疾病，癥狀表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、喘息等癥狀，流行病學研究表明，我國兒童BA 患病率約為1.5% ～3.34%，且近年來呈逐漸上升趨勢，嚴重影響患兒正常發(fā)育成長?，F(xiàn)階段，臨床治療BA 患兒多采用短效茶堿、β2 受體激動劑、吸入用糖皮質(zhì)激素類藥物治療，其中，沙丁胺醇可松弛支氣管平滑肌，緩解哮喘癥狀，但過量使用時極易引發(fā)不良反應。因此，需積極探尋安全性更高的治療藥物，以提升臨床療效。異丙托溴銨屬強效抗膽堿藥物，可有效改善支氣管痙攣等氣道高氣壓癥狀，提升患兒通氣質(zhì)量。為探求BA 患兒臨床最佳治療方案，本研究將異丙托溴銨、沙丁胺醇聯(lián)合應用于BA 患兒，旨在觀察聯(lián)合用藥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取西華第一醫(yī)院82 例BA 患兒(2018 年6 月至2020 年6 月)，開展前瞻性研究，采用隨機數(shù)字表法分為對照組(N=41)、觀察組(N=41)。研究已通過本院倫理委員會審批。對照組中女19 例，男22 例；病程2 ～8個月，平均病程(4.79±1.15)個月；年齡4 ～12 歲，平均(7.45±1.32)歲。觀察組女21 例，男20 例；病程2 ～10個月，平均病程(5.12±1.24)個月；年齡2 ～11 歲，平均(6.96±1.44)歲。兩組基線資料均衡可比(＞0.05)。

1.2 納入及排除標準

納入標準：所有患者經(jīng)過臨床、影像學診斷，均符合《中國支氣管哮喘防治指南》中BA 診斷標準；患兒家屬均知情同意本研究，簽署同意書。

排除標準：伴有眼內(nèi)壓升高或青光眼者；存在其他呼吸道相關疾病者；合并重要器官功能障礙者；對本研究藥物存在禁忌者。

1.3 方法

兩組均予以抗病毒、吸氧、抗感染等常規(guī)治療。

對照組采用沙丁胺醇( 廠家：濟寧為民制藥有限公司，批準文號H37020653) 治療；給予沙丁胺醇霧化吸入，體質(zhì)量≤20 kg 者：2.5 mg/次，體質(zhì)量＞20 kg 者：5 mg/ 次，3 次/d；持續(xù)治療14 d。

觀察組在上述治療方法的基礎上加用異丙托溴銨( 廠家：山東京衛(wèi)制藥有限公司，批準文號H20184025) 霧化吸入治療，2 ～6 歲者：1.25 mL/ 次，7 ～12 歲者：2.5 mL/ 次，2 次/d，持續(xù)治療14 d。

1.4 療效評估標準

根據(jù)患者臨床癥狀、肺功能指標制定評估標準。顯效：治療后，患兒癥狀、體征消失，肺功能相關指標恢復至健康水平；有效：治療后，患兒癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，肺功能指標有改善；無效：未達到以上標準者。治療有效率=( 顯效例數(shù)+ 有效例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標

(1) 兩組療效比較。(2) 臨床癥狀改善情況。對患兒治療前后日間癥狀、夜間癥狀進行評分。日間癥狀評分標準：0 分( 無不適癥狀)、1 分( 輕度喘息，可正常生活)、2 分( 平均每日出現(xiàn)輕度喘息次數(shù)較多，對生活影響不大)、3 分( 中度喘息，影響生活)、4 分( 平均每日出現(xiàn)中度喘息次數(shù)較多，對生活影響增大)、5分( 重度喘息，嚴重影響生活)。夜間癥狀評分標準：0 分( 無不適癥狀)、1 分( 因哮喘覺醒次數(shù)為1 次)、2 分( 因哮喘覺醒次數(shù)2 次或明顯早醒)、3 分( 因哮喘覺醒次數(shù)3 次及以上，尚可入睡)、4 分( 因哮喘僅可坐立，無法平臥，難以入睡)。(3) 分別于治療前后采用CHEST 肺功能儀( 型號：HI-105) 檢測兩組最大呼氣流速(PEFR)、第1 秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)。(4) 分別于治療前、治療后抽取兩組空腹靜脈血，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心20 min，取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗測定免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白E(IgE)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-13(IL-13)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β1)。(5) 不良反應。統(tǒng)計兩組出現(xiàn)口眼干燥、胃腸道反應、咳嗽、過敏反應等情況。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率(92.68%)高于對照組(75.61%)，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀改善情況比較

治療前，兩組日間、夜間癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。治療后，兩組日間、夜間癥狀評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較(± s)單位：分

2.3 兩組肺功能指標比較

治療前，兩組PEFR、FEV1、FVC 水平比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。治療后，兩組PEFR、FEV1、FVC 水平均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組肺功能指標比較(± s )

2.4 兩組免疫因子水平比較

治療前，兩組IgE、IgG、IgA 水平比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。治療后，兩組IgE 水平低于治療前，IgG、IgA 水平高于治療前，且觀察組IgE 水平低于對照組，IgG、IgA 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組免疫因子水平比較(± s )

2.5 兩組血清細胞因子水平比較

治療前，兩組IL-6、IL-13、TGF-β1、VEGF 水平比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。治療后，兩組IL-6、IL-13、TGF-β1、VEGF 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表5。

表5 兩組血清細胞因子水平比較(± s)單位：ng·L-1

2.6 兩組不良反應發(fā)生率比較

觀察組出現(xiàn)1 例咳嗽、1 例口眼干燥，對照組出現(xiàn)2例咳嗽、1 例胃腸道不適，兩組均未出現(xiàn)過敏反應，觀察組不良反應率(4.88%) 與對照組(7.32%) 比較差異無統(tǒng)計學意義(χ=0.000，=1.000)。

3 討 論

近年來，BA 發(fā)病率逐年升高，且其發(fā)病機制較為復雜，具有夜間發(fā)作性和反復性等特點，加之小兒呼吸肌、咳嗽反射尚未完全發(fā)育，若未給予及時有效治療，可危及患兒生命安全。

沙丁胺醇為β2 腎上腺素能受體激動劑，為臨床治療BA 應用最為廣泛藥物之一，其主要可通過提升支氣管上皮細胞中腺苷酸環(huán)化酶活性，降低Ca含量，從而有效松弛支氣管平滑肌，改善患兒氣道環(huán)境；還可通過與β2受體相結(jié)合，穩(wěn)定平滑肌細胞膜電位水平，擴張支氣管血管。但部分患兒癥狀改善不明顯。相關藥理研究發(fā)現(xiàn)，異丙托溴銨具有起效迅速，安全性高等特點，可經(jīng)霧化吸人在5 ～10 min 內(nèi)迅速起效，并在30 min 左右時發(fā)揮其最大效應，臨床效果頗為顯著，其主要作用機制為：(1) 通過抑制5- 羥色胺等肺內(nèi)活性物質(zhì)，有效減少支氣管中粘液物質(zhì)分泌，緩解氣管阻塞，促進呼吸道環(huán)境改善；(2) 通過選擇性抑制膽堿與氣道平滑肌受體相結(jié)合，降低氣道中迷走神經(jīng)興奮性，有效松弛平滑肌、擴張支氣管，防止出現(xiàn)痙攣癥狀，進而保持氣流通暢；此外，該藥物對心血管系統(tǒng)及呼吸道腺體影響較弱，安全性較高。

本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療有效率較對照組高，日間、夜間癥狀評分較對照組低(＜0.05)，提示聯(lián)合用藥可改善患兒呼吸困難、喘息等臨床癥狀，提高治療效果。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療后FEV1、PEFR、FVC 均高于對照組(＜0.05)，提示聯(lián)合治療可改善患兒肺功能，促進病情恢復。

哮喘是一種嚴重損傷呼吸系統(tǒng)的疾病，李艷等研究指出T 細胞、IG 均參與哮喘發(fā)生過程。而小兒哮喘對患兒免疫系統(tǒng)損傷嚴重，加之患兒身體機能尚未發(fā)育完善，對外界適應能力較弱，不能及時、準確進行免疫應答，導致病菌侵襲后迅速擴張，波及其他組織。IgA廣泛分布于黏膜組織中，可抑制微生物吸附支氣管道；IgG 是免疫應答過程中機體分泌的重要抗體，對抑制病菌感染作用重大，也是評判免疫缺陷類疾病的主要指標之一；IgE 在人體健康狀態(tài)下，分泌較少，一旦遭受病菌侵染會大量分泌，異常分泌會導致機體免疫過度，引發(fā)過敏反應。本研究結(jié)果中，觀察組治療后IgG、IgA 水平高于對照組，IgE 水平低于對照組(＜0.05)，提示聯(lián)合異丙托溴銨治療可調(diào)節(jié)患兒免疫功能，抑制病菌感染。

有研究指出，由于IL-6、VEGF、IL-13、TGF-β1 水平異常變化，會引起機體內(nèi)部生物平衡失調(diào)，進而加重BA 病情，其中IL-6、IL-13 可刺激機體B 淋巴細胞活化，促使其大量增殖、分化多種炎性介質(zhì)，介導氣道炎癥反應，加重病情；而TGF-β1 又可促進IL-13 大量釋放，參與炎癥反應過程中，并具有促纖維化作用；VEGF 為一種高度特異性促血管內(nèi)皮細胞生長因子，可參與氣道重構(gòu)。本研究在對血清細胞因子進行評測的過程中發(fā)現(xiàn)，患兒 連 續(xù) 治 療14 d 后，觀 察 組IL-6、IL-13、TGF-β1、VEGF，均明顯低于對照組(＜0.05)，提示聯(lián)合用藥對抑制機體異常炎癥反應、緩解炎性損傷具有積極作用。

綜上所述，異丙托溴銨、沙丁胺醇聯(lián)合治療BA 患兒的臨床療效確切，可有效緩解患兒氣道炎癥反應，促進其肺功能、免疫功能改善，且安全有效。