青黛膏聯(lián)合NB-UVB 對尋常型銀屑?。ㄑ獰嶙C）患者的療效研究及對IL-17和VEGF水平的影響＊

劉 芳，李和平，竇莉莉

（甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州，730050）

銀屑病是一種以紅斑鱗屑為主皮損特征的皮膚病，具有復(fù)發(fā)性強(qiáng)、病程呈慢性、伴有不同程度的瘙癢等特點(diǎn)[1]，對患者生活質(zhì)量及身心健康均產(chǎn)生了較大影響[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將銀屑病分為四種類型但以尋常型銀屑病最為常見。根據(jù)目前對銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療多以抗炎、維A 酸類藥物、糖皮質(zhì)激素等為主，副作用較大且易耐藥[3]；銀屑病祖國醫(yī)學(xué)稱之為“白疕”、“干癬”等，經(jīng)上千年的傳承與發(fā)展，祖國醫(yī)學(xué)對銀屑病的治療與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相比較有著獨(dú)特的優(yōu)勢，青黛膏為甘肅省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要用于治療尋常型銀屑?。ㄑ獰嶙C）。本研究旨在探討青黛膏聯(lián)合NB-UVB 光療儀對尋常型銀屑?。ㄑ獰嶙C）患者的臨床療效及對外周血IL-17、VEGF 含量的影響，為臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

1 一般資料

1.1 病歷來源

本課題病歷資料全部來源于2018 年1 月—2018 年12 月在甘肅省中醫(yī)院皮膚科門診就診的尋常型銀屑病(血熱型)患者，共72 例。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組各36 例，對照組男25 例，女11 例；年齡15～65 歲，平均（34.28±2.39）歲；病程3～43 月，平均（17.53±2.37）月。治療組男27例，女9 例；年齡14～62 歲，平均（30.11±2.71）歲；病程1～41 月，平均（18.16±3.02）月。2 組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[4]尋常型銀屑病進(jìn)行期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷參照《尋常型銀屑病中醫(yī)外治特色療法專家共識（2017年）》[5]白疕中“血熱證”，表現(xiàn)為皮疹顏色鮮紅，鱗屑多，自覺瘙癢，伴見咽喉腫痛，心煩易怒，大便干燥，小便黃赤，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈弦滑。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡14～65 歲，性別不限；（2）符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）參與本治療前1 月內(nèi)未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物或免疫抑制劑等治療者；（4）自愿簽署知情同意書，依從性好，能堅持完成治療的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：曾對光療發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

（1）患者自行退出；（2）出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，不能繼續(xù)臨床觀察者；（3）依從性太差，研究者令其退出者；（4）由于生活環(huán)境的變遷，造成失訪者。

2 研究方法

2.1 治療組

皮損處外用青黛膏聯(lián)合NB-UVB 照射。取青黛膏適量均勻涂于患處，厚度約1 mm，早晚各1 次。隔日在涂藥后1 h 給予NB-UVB 照射1 次。使用紫外線照射治療儀進(jìn)行NB-UVB 照射（由上海希格瑪公司生產(chǎn)，產(chǎn)品型號及名稱：SS-09B-10 型）。第一次照射劑量為0.3 J/cm2,逐次遞加，每次增加0.1 J/cm2；在照射治療時注意事項：①患者站在指定位置，距離設(shè)備21 cm 處；②照射時必須閉目并且使用防護(hù)眼鏡罩蓋眼睛；③用毛巾遮蓋面部，脫去衣物只留內(nèi)衣保護(hù)特殊部位；④自動按壓開始鍵開始照射，待提示滴滴音響起光源停止后完成一次治療；⑤在照射過程中或結(jié)束后，照射部位皮膚如果出現(xiàn)明顯刺痛、紅斑、瘙癢及水皰等不適癥狀時，應(yīng)暫停照射，反應(yīng)嚴(yán)重者進(jìn)行對癥治療暫停治療，由醫(yī)生對癥處理；輕者待不適癥狀緩解后使用上一次劑量繼續(xù)治療。共治療8 周。治療期間要求患者清水洗澡，每周2～3次，建議每次NB-UVB 照射治療前進(jìn)行，不可過度清潔，不使用肥皂及沐浴露等，囑患者貼身純棉寬松衣物，減少刺激；患者應(yīng)飲食清淡，情緒樂觀，按時治療。

2.2 對照組

皮損外涂卡泊三醇軟膏聯(lián)合NB-UVB 照射。患者皮損處外涂卡泊三醇軟膏（為澳美制藥廠生產(chǎn)，國藥產(chǎn)品注冊證號：HC20070013，10 g/支），每日2 次，每次用藥約2 mg/cm2均勻涂于皮損處，每周累計用量不超過l00 g?；颊哌M(jìn)行NB-UVB 照射治療方法同治療組。

3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

3.1 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為4 級，痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：95%＞療效指數(shù)≥60%；有效：60%＞療效指數(shù)≥30%；無效：療效指數(shù)＜30%，或皮損反而增加?？偟挠行?（臨床痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/該組病例數(shù)×100%。

3.2 皮損面積和嚴(yán)重程度評分

參照銀屑病皮損面積和嚴(yán)重性程度指數(shù)（PASI評分)。

3.3 瘙癢程度評分

瘙癢程度評分法參照2002 年中國醫(yī)藥科技出版社發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，0 分：無任何瘙癢；1 分：偶爾瘙癢，不用藥，不影響正常生活；2 分：呈陣發(fā)性瘙癢，時輕時重，影響正常生活，需使用藥物；3 分：瘙癢劇烈，嚴(yán)重影響正常生活，需用藥。

3.4 2 組治療前后分別進(jìn)行血清IL-17、VEGF水平的檢測：

采用ELISA 法在治療前后分別進(jìn)行檢測。于治療前后分別采集患者空腹外周靜脈血5 mL，EDTA抗凝，以3 000 r/min 離心15 min，取血清置于-70 ℃儲存預(yù)留，按照試劑盒使用說明書開展檢測。

3.5 隨訪

在治療結(jié)朿后的第1 個月、第3 個月分別對所有有效病例進(jìn)行隨訪，觀察是否復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)病例記錄（時間、誘因、皮損情況等）。

4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以(χ2±s)表示，符合正態(tài)分布及方差齊性的組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗、組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)意義。

5 治療結(jié)果

5.1 療效評價

2 例患者試驗期間自行放棄治療、治療過程中2例患者多次未能按時用藥，均按脫落病例處理，實(shí)際符合要求的患者為68 例。治療后治療組總有效率94.12%，對照組76.48%，2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明治療組療效明顯優(yōu)于對照組，見表1。

表1 2 組患者治療8W 后臨床療效比較 例（%）

5.2 皮損PASI 評分比較

治療前2 組患者PASI 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組PASI 評分低于對照組，統(tǒng)計學(xué)差異極顯著（P＜0.05）；與治療前比較，治療后治療組PASI 評分明顯下降，統(tǒng)計學(xué)差異顯著（P＜0.01），治療后對照組PASI 評分亦明顯下降，統(tǒng)計學(xué)差異顯著（P＜0.01），見表2。

表2 2 組患者治療前后PASI 評分比較（）

表2 2 組患者治療前后PASI 評分比較（）

注:治療前組間比較★，P＞0.05；與同組治療前比較★★P＜0.05；與對照組治療后比較#P＜0.05。

5.3 瘙癢程度評分

治療前2 組患者瘙癢程度評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組瘙癢程度評分低于對照組，統(tǒng)計學(xué)差異顯著(P＜0.05)；與治療前比較，治療后對照組瘙癢程度評分明顯下降，統(tǒng)計學(xué)差異顯著(P＜0.01)、治療后治療組瘙癢程度評分亦明顯下降，統(tǒng)計學(xué)差異顯著（P＜0.01），見表3。

表3 2 組治療前后瘙癢程度評分比較（）

表3 2 組治療前后瘙癢程度評分比較（）

注:治療前組間比較★，P＞0.05；與同組治療前比較★★P＜0.05；與對照組治療后比較#P＜0.05。

5.4 2 組治療前后血清IL-17、VEGF水平變化

2 組患者治療前血清IL-17、VEGF 含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療，治療組IL-17、VEGF 含量較對照組下降明顯，統(tǒng)計學(xué)差異顯著（P＜0.05）、治療組及對照組治療后IL-17、VEGF 含量均低于同組治療前，統(tǒng)計學(xué)差異顯著（P＜0.01），見表4。

表4 2 組患者治療前后血清IL-17、VEGF水平比較（，pg／mL）

表4 2 組患者治療前后血清IL-17、VEGF水平比較（，pg／mL）

注:治療前組間比較★，P＞0.05；與同組治療前比較★★P＜0.05；與對照組治療后比較#P＜0.05。

5.5 隨訪結(jié)果

治療后隨訪治療組均無復(fù)發(fā)患者，對照組在治療后第1 個月有2 例復(fù)發(fā)。

6 討論

銀屑病是皮膚科常見病，以紅斑、鱗屑為主要皮損表現(xiàn)。發(fā)病率逐年上升，病程長易復(fù)發(fā)，對患者生活影響大，容易造成焦慮等不良情緒。在臨床治療中，根據(jù)病情輕重程度，可選用外用藥物、光療、系統(tǒng)用藥、生物制劑等。對于輕、中度患者可采用外用藥物聯(lián)合NB-UVB 局部照射治療。近年臨床治療中NB-UVB 已得到廣泛使用，是一種有效的物理療法?；颊呤褂肗B-UVB 治療，操作簡單，治療時間短，依從性好。已有諸多臨床實(shí)驗證實(shí)，NB-UVB 治療銀屑病能有效消退紅斑、減輕鱗屑，有很好抗炎及調(diào)節(jié)免疫及代謝的作用。且證實(shí)藥物聯(lián)合NBUVB 治療銀屑病，可增加療效減輕毒副作用[7]。本臨床研究將青黛膏和NB-UVB 結(jié)合，治療過程中患者涂青黛膏后給予進(jìn)行NB-UVB 照射，不僅發(fā)揮了NBUVB 的治療作用，又減輕了NB-UVB 治療中部分患者出現(xiàn)紅斑、瘙癢等不良反應(yīng)的問題，且NB-UVB促進(jìn)青黛膏的吸收，增強(qiáng)清熱涼血消斑之功。本臨床實(shí)驗結(jié)果表明經(jīng)治療，治療組紅斑鱗屑及浸潤改善顯著好于對照組，青黛膏協(xié)同NB-UVB 治療能有效緩解皮損。二者聯(lián)合治療既提高了療效，又增強(qiáng)NB-UVB 安全性。

研究表明銀屑病為T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫失衡性、炎癥性皮膚病，其發(fā)病過程中患者體內(nèi)IL-17以及VEGF水平存在明顯升高的現(xiàn)象[8]。機(jī)體在防御細(xì)菌或真菌時，通過上調(diào)IL-17 等促炎癥細(xì)胞因子及化學(xué)趨化因子來促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)[9]。如產(chǎn)生過量則會導(dǎo)致慢性炎癥性或免疫性皮膚病[10]。IL-17 在銀屑病炎癥介導(dǎo)中起重要作用。血管形成是銀屑病病人病理學(xué)的一個主要表現(xiàn)，VEGF 在銀屑病炎癥介質(zhì)中起關(guān)鍵功效，參加血管表皮細(xì)胞的分裂、繁衍，誘發(fā)血管形成，提升血管滲透性，推動發(fā)炎趨化[11]。VEGF 在尋常性銀屑病中的意義在于不僅與其發(fā)病息息相關(guān)，并在進(jìn)行期患者皮損中呈現(xiàn)異常高表達(dá)現(xiàn)象，表明VEGF 含量多少與疾病輕重密切相關(guān)。研究表明NB-UVB 照射治療后，銀屑病患者血清IL-17、VEGF 表達(dá)下降，其治療銀屑病機(jī)制可能與其有效抑制血管增生有關(guān)[12]。本臨床實(shí)驗結(jié)果表明，兩組治療后血清中IL-17、VEGF 含量均明顯降低，治療組治療后IL-17、VEGF 含量改善程度優(yōu)于對照組；青黛膏聯(lián)合NB-UVB 治療血熱型尋常型銀屑病的機(jī)制可能與改善炎癥因子及有效抑制血管增生有關(guān)。

中醫(yī)認(rèn)為銀屑病內(nèi)因血熱，外受風(fēng)邪，化燥劫營[13]?，F(xiàn)代醫(yī)家趙炳南[14]認(rèn)為血熱證為最常見，多由情志內(nèi)傷，肝郁化火，而致熱伏于營血；或由飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚膩，致使脾胃功能失調(diào)，積久化熱；或加之外感風(fēng)邪，客于肌膚而發(fā)。由此可見，血熱內(nèi)盛為銀屑病發(fā)病的主要病因，尤其是在銀屑病進(jìn)行期多表現(xiàn)為血熱型。因此，對于血熱型銀屑病的治療應(yīng)以清熱涼血，解毒消斑為治則。甘肅省中醫(yī)院院內(nèi)制劑青黛膏外用在銀屑病的治療過程中療效顯著，主要藥物成分為青黛、冰片，有清熱解毒，涼血消斑之功效。青黛微有草腥氣，味淡，性咸寒，有清熱涼血消斑、瀉火定驚等功效[15]；藥理研究近況有抗癌、抗病原微生物、抗炎鎮(zhèn)痛及抑制白血病等作用[16]。青黛中主要成分靛玉紅，可抑制多數(shù)細(xì)胞的DNA 合成，并能調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖分化[17]；冰片味辛、苦、微寒，清香宣散、清熱解毒；與青黛共奏清熱解毒、涼血消斑之效。已有實(shí)驗研究表明以青黛為主要成分的中藥復(fù)方制劑治療銀屑病效果顯著，尤其是針對血熱型銀屑病療效突出[18]。本研究結(jié)果證實(shí)青黛膏治療血熱型銀屑病涼血消斑作用明顯。

綜上所述，青黛膏聯(lián)合NB-UVB 光療儀治療血熱型銀屑病療效可靠，體現(xiàn)中醫(yī)藥外用治療本病的優(yōu)越性，減少患者服藥痛苦，減少顧慮，增強(qiáng)治療信心及依從性。該方法不僅安全有效，且療效顯著，減少復(fù)發(fā)，使用方便，價格低廉，很大程度上減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者易接受，便于推廣。同時，拓展了醫(yī)院院內(nèi)制劑青黛膏的臨床使用范圍，進(jìn)一步發(fā)揮了中醫(yī)藥外用制劑在皮膚病治療中的特色。