甘丙肽在肥胖型多囊卵巢綜合征患者中的高表達(dá)及其意義

陳 丹，張真穩(wěn) (.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科，江蘇省蘇北人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 揚(yáng)州 22500；2.南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)儀征醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 儀征 25004)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種臨床表現(xiàn)多樣、多伴隨疾病的內(nèi)分泌疾病，常見于育齡期婦女。多囊卵巢綜合征患者50%以上合并肥胖，遠(yuǎn)高于人群肥胖率，且常呈腹型肥胖[1-3]。PCOS患者中約50%存在不同程度的高胰島素血癥及胰島素抵抗。近年來脂肪細(xì)胞被定義為一種內(nèi)分泌組織，分泌多種細(xì)胞因子，參與運(yùn)動(dòng)保護(hù)、能量平衡、血脂代謝等生理過程的調(diào)節(jié)[4-5]。其中，甘丙肽(GAL)是一種重要的神經(jīng)多肽，參與多種中樞調(diào)節(jié)活動(dòng)，其可以通過多個(gè)途徑影響胰島素功能。本文選取2017年8月～2018年7月江蘇省蘇北人民醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)儀征醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的肥胖型PCOS患者30例及正常育齡期女性30例為研究對(duì)象，通過測(cè)定研究對(duì)象糖耐量試驗(yàn)中空腹及餐后2 h血糖、胰島素、GAL等指標(biāo)，分析GAL在肥胖PCOS患者中的表達(dá)及其在PCOS胰島素抵抗中可能的意義，為PCOS的臨床診治提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年8月～2018年7月江蘇省蘇北人民醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)儀征醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的30例育齡期肥胖PCOS患者為試驗(yàn)組，同期正常體重的30例育齡期婦女為對(duì)照組，PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；③超聲表現(xiàn)為多囊卵巢(一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè))和(或)卵巢體積≥10 ml；④上述3條中符合2條,并排除其他可能引起高雄激素和排卵異常的疾病即可診斷為PCOS。BMI>28 kg/m2診斷為肥胖，本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并各重慢性感染性疾?。虎诮谟屑毙愿腥静∈?；③既往有嚴(yán)重自身免疫性疾病、系統(tǒng)性疾病、腫瘤等疾?。虎馨肽陜?nèi)使用過抗生素、類固醇激素、性激素等藥物。

1.2方法：利用葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)測(cè)定研究對(duì)象的空腹、餐后2 h血糖和胰島素含量；通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)空腹血漿GAL、餐后2 h血漿GAL；其中，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(mmo/L)×空腹胰島素/22.5；胰島素敏感指數(shù)(ISI-OGTT)=10 000/SQRT(FPG×FPI×G×I),FPG 表示空腹血糖，F(xiàn)PI表示空腹胰島素，SQRT為平方根計(jì)算，G為OGTT試驗(yàn)各點(diǎn)血糖平均值，I為OGTT各點(diǎn)胰島素平均值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：利用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用Spearman檢驗(yàn)，在Spearman檢驗(yàn)中，分別以對(duì)照組、試驗(yàn)組、整體數(shù)據(jù)為樣本空間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算；不同試驗(yàn)組之間利用t檢驗(yàn)對(duì)同一參數(shù)進(jìn)行分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料及生化指標(biāo)比較 ：肥胖PCOS組患者與正常對(duì)照組相比，年齡、身高、妊娠情況等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組生化檢測(cè)指標(biāo)見表1，肥胖型PCOS組患者空腹血糖為(5.34±0.14)mmol/L、空腹胰島為素(21.39±1.43)μIU/ml、餐后2 h血糖為(8.35±0.34)mmol/L、餐后2 h胰島素為(69.58±5.05)μIU/ml、HOMA-IR為5.03±0.33、ISI-OGTT為6.18±0.54、空腹GAL(62.00±6.21)pg/ml及餐后2 h GAL(56.11±6.55)pg/ml，均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。肥胖PCOS患者的HOMA-IR為5.03±0.33，較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示肥胖型PCOS患者存在嚴(yán)重的胰島素抵抗。

表1 兩組血糖、胰島素、甘丙肽比較

2.2GAL與BMI、HOMA-IR相關(guān)性:以Spearman檢驗(yàn)方法分別檢驗(yàn)GAL與BMI、HOMA-IR的相關(guān)性，結(jié)果見表2。在對(duì)照組中GAL與BMI、HOMA-IR無相關(guān)性(r=0.128，P=0.304；r=0.254,P=0.175)，在肥胖型PCOS組中GAL與BMI、HOMA-IR無相關(guān)性(r=0.136，P=0.474；r=0.201,P=0.286)。當(dāng)以整體為研究對(duì)象時(shí)，GAL和BMI、HOMA-IR均呈現(xiàn)出正相關(guān)性(r=0.473，P=0.001；r=0.579,P=0.001)，即GAL含量存在層次性變化，說明GAL與肥胖型PCOS存在多重聯(lián)系。

表2 BMI、HOMA-IR與空腹GAL的Spearman檢驗(yàn)

在進(jìn)一步研究中，以整體(n=60)為對(duì)象，進(jìn)行了BMI和GAL、HOMA-IR與GAL的回歸模型擬合，見圖1。

圖1 BMI、GAL、HOMA-IR回歸擬合圖

3 討論

PCOS患者伴發(fā)胰島素抵抗的比例為50%～70%[6-8]，在本臨床研究中，肥胖型PCOS的血糖、胰島素濃度均顯著高于正常育齡期婦女，且伴發(fā)胰島素抵抗的比例高達(dá)100%，提示肥胖可以加重PCOS患者的胰島素抵抗。對(duì)于PCOS伴發(fā)胰島素抵抗的機(jī)制尚不明確，體內(nèi)游離脂肪酸(FFA)過高、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常、細(xì)胞因子紊亂等都是肥胖PCOS伴發(fā)IR的重要途徑[9-12]。目前已發(fā)現(xiàn)以下幾條途徑可能導(dǎo)致PCOS中胰島素抵抗的發(fā)生：①脂肪細(xì)胞因子能夠抑制胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)過程，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)能夠激活胰島素受體底物-1(IRS-1)絲氨酸磷酸化，進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞中葡萄糖載體蛋白4的表達(dá)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗[13-14]；②脂肪因子含有類胰島素結(jié)構(gòu)，可以通過與胰島素特異性受體競爭性結(jié)合致使胰島素與受體結(jié)合效率下降，干擾胰島素下游信號(hào)通路傳導(dǎo)；③脂肪細(xì)胞因子中有一部分為炎性因子，如白細(xì)胞介素、脂聯(lián)素、抑制素等，可以通過誘發(fā)體內(nèi)炎性反應(yīng)狀態(tài)從而導(dǎo)致PCOS患者出現(xiàn)胰島素抵抗[15-16]。因此，肥胖型PCOS患者伴發(fā)IR的比例遠(yuǎn)超痩型PCOS患者，且脂肪細(xì)胞因子在其中發(fā)揮重要的作用。

本研究對(duì)肥胖型PCOS患者進(jìn)行回歸擬合分析，結(jié)果提示GAL與機(jī)體糖代謝密切相關(guān)，可能是肥胖PCOS患者胰島素抵抗產(chǎn)生的重要標(biāo)志物之一。這可能是以下兩種機(jī)制的影響結(jié)果：①GAL在中樞系統(tǒng)的各個(gè)腦區(qū)廣泛分布，GAL樣免疫活性神經(jīng)元還以胞體的形式位于胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸的肌層和黏膜，能夠?qū)е率彻芟吕s肌收縮、抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激后的胃酸分泌，還能夠抑制腸道平滑肌收縮，引起胃腸神經(jīng)傳導(dǎo)改變，最終傳導(dǎo)至食欲調(diào)節(jié)中樞，引起食欲增加[17-18]，造成體重持續(xù)上升；②GAL升高是對(duì)胰島素效能降低的一種應(yīng)對(duì),GAL可以通過調(diào)節(jié)Glut4轉(zhuǎn)移效率促進(jìn)葡萄糖在細(xì)胞質(zhì)膜間的轉(zhuǎn)運(yùn)，提高機(jī)體對(duì)葡萄糖攝取水平[19]。Lerakis I等人[20]發(fā)現(xiàn)，敲除GAL基因后，小鼠胰島素降低血糖的作用明顯下降；當(dāng)胰島素效率下降，機(jī)體可能代償性的增加GAL的分泌。綜上所述，GAL與機(jī)體糖代謝密切相關(guān)，在肥胖型PCOS患者的體內(nèi)顯著升高，是其產(chǎn)生胰島素抵抗產(chǎn)生的重要標(biāo)志物之一。

總之，肥胖PCOS患者普遍存在糖代謝異常以及胰島素抵抗、高胰島素血癥，當(dāng)患者胰島素敏感性降低時(shí)，其胰島素抵抗指數(shù)顯著升高；肥胖PCOS體內(nèi)GAL水平增高，與BMI及胰島素抵抗成正相關(guān)。GAL能否成為診斷PCOS的重要標(biāo)志物，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。