某院甘草酸制劑的臨床應(yīng)用及合理性評價

鄭露露，胡 鍇（武穴市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖北 黃岡 435400）

甘草酸制劑是用于抗炎保肝治療的一線藥物之一，常見的有甘草酸單銨、復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨、異甘草酸鎂等。其主要通過抑制炎性調(diào)控因子高遷移率蛋白族1（high mobility group box-1，HMGB1）的表達(dá)產(chǎn)生抗炎和保肝等作用[1]。近年來，我院臨床藥師在臨床合理用藥監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)復(fù)方甘草酸苷和異甘草酸鎂的藥品銷售金額排名居高不下。因此，本研究通過回顧性分析我院2019 - 2021年住院患者使用甘草酸制劑的情況，對其用藥合理性與規(guī)范性進行評價，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

通過PASS系統(tǒng)統(tǒng)計2019 - 2021年我院注射用復(fù)方甘草酸苷（廠家：成都通德藥業(yè)，規(guī)格：甘草酸苷80 mg、甘氨酸800 mg和L-鹽酸半胱氨酸40 mg）和異甘草酸鎂注射液（廠家：正大天晴藥業(yè)，規(guī)格：10 mL∶50 mg）的銷售金額及排名，并以限定日劑量（defined daily dose，DDD）為準(zhǔn)，利用Excel統(tǒng)計分析其用藥頻度（defined daily doses，DDDs）及使用強度[2]。其中DDDs =某藥品的年消耗量（g）/該藥DDD值（g），使用強度=某藥品的累計DDDs/同期收治患者人天數(shù)×100，同期收治患者人天數(shù)=同期出院患者人數(shù)×同期出院患者平均住院天數(shù)。提取使用了甘草酸制劑的病歷共11 633份，分析其使用科室分布和患者基本信息。從中隨機抽取1800份病歷，根據(jù)藥品說明書、相關(guān)指南、專家共識[1,3-4]制定甘草酸制劑合理使用評價標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱“標(biāo)準(zhǔn)”，見表1），對其用藥情況進行評價。

表1 甘草酸制劑合理使用評價標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Clinical rationality evaluation criteria for glycyrrhizic acid preparation

2 結(jié)果

2.1 甘草酸制劑使用情況

從表2可以看出，2020年甘草酸制劑年銷售金額較2019年有所下降，可能是2020年新冠疫情影響，我院作為新冠患者定點收治醫(yī)院，收治患者人數(shù)減少所致。但從全院銷售金額排名來看，甘草酸制劑排名呈逐年上升趨勢，到2021年已排名至全院第二。

表2 2019 - 2021年甘草酸制劑銷售金額及排名Tab 2 Sales amount and ranking of glycyrrhizic acid preparation from 2019 to 2021

為更客觀的反映我院住院患者暴露于甘草酸制劑的廣度和深度，筆者按照相關(guān)藥品說明書并參照抗菌藥物使用強度計算公式統(tǒng)計出甘草酸制劑使用強度。復(fù)方甘草酸苷DDD值為0.2 g，規(guī)格0.08 g（以甘草酸苷計），異甘草酸鎂DDD值為0.2 g，規(guī)格0.05 g。計算得出2021年甘草酸制劑使用強度為9.33，較2019年的6.63上升了40.72%，見表3。

表3 2019 - 2021年甘草酸制劑使用強度排名Tab 3 Ranking of use intensity of glycyrrhizic acid preparation from 2019 to 2021

2.2 甘草酸制劑使用科室和患者基本信息

11 633例使用甘草酸制劑的患者分布在全院20多個科室，使用量排名前十的科室見表4。其中腫瘤科、普外一科和感染性疾病科使用較多。11 633例患者中，男女比例為1.38∶1，患者年齡跨度較大，最大為94歲，最小為40 d，其中18 ～ 79歲的患者占比達(dá)92.89%，詳見表5。

表4 不同科室甘草酸制劑的使用情況Tab 4 Application of glycyrrhizic acid preparation in different departments

表5 患者年齡分布Tab 5 Age distribution of patients

2.3 甘草酸制劑使用合理性

對隨機抽取的1800份病歷進行專項點評，從適應(yīng)證、溶媒和配伍禁忌、用法用量及療程、聯(lián)合用藥、禁忌癥等方面進行分析，結(jié)果顯示，甘草酸制劑用藥合理率為84.78%，不合理用藥現(xiàn)象主要為無適應(yīng)證用藥、溶媒不適宜或存在配伍禁忌、療程過長等。詳見表6。

表6 甘草酸制劑不合理用藥情況Tab 6 Irrational drug use of glycyrrhizic acid preparation

3 討論

3.1 適應(yīng)證

本次點評的病歷中，無適應(yīng)證用藥占比為73.36%，主要分布在腫瘤科和感染性疾病科。這些患者使用了具有肝毒性的化療藥、抗結(jié)核藥，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）發(fā)生率較高。但專家共識[3]明確指出“在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生”。筆者查閱了2015年以來知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，未檢索到預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI發(fā)生的相關(guān)證據(jù)。

3.2 特殊人群用藥

近三年我院無甘草酸制劑引起不良反應(yīng)的報告。但作為特殊用藥群體，兒童、老年人使用甘草酸制劑的安全性尤其值得關(guān)注。一項小樣本隨機對照試驗[5]研究了30例巨細(xì)胞病毒性肝炎嬰兒靜脈滴注異甘草酸鎂注射液（25 mg + 5% GS 50 mL，qd，共14 d）聯(lián)合更昔洛韋的療效，結(jié)果顯示兩者聯(lián)用能顯著改善患兒肝臟功能，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。但目前還缺乏大樣本及嚴(yán)格設(shè)計的前瞻性研究結(jié)果。對于老年患者，尤其是過敏體質(zhì)患者，使用甘草酸制劑有較大的安全隱患。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方甘草酸苷較異甘草酸鎂引起的不良反應(yīng)報道較多，老年人容易導(dǎo)致低血鉀或橫紋肌溶解癥[6]。納入統(tǒng)計的病例中，65歲以上老年患者占比高達(dá)34.13%。故在臨床使用含甘草酸的藥物時應(yīng)注意監(jiān)測血鉀、血壓、肌酸激酶等情況，減少或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 溶媒及配伍禁忌

本次點評發(fā)現(xiàn)37例（13.50%）患者存在溶媒選擇不適宜或可能存在配伍禁忌問題。鄭玉蘭等[7]研究表明復(fù)方甘草酸苷與5% GS配置后放置1 h時＞ 10 μm微粒數(shù)超出《中國藥典》（2010年版）規(guī)定。董文文等[8]研究表明復(fù)方甘草酸苷與維生素C配伍6 h內(nèi)外觀、pH值、含量基本不變。關(guān)于復(fù)方甘草酸苷與木糖醇的配伍研究較少，趙靜等[9]在研究復(fù)方甘草酸苷與木糖醇治療非酒精性脂肪肝合并糖尿病的療效時，應(yīng)用5%木糖醇配置復(fù)方甘草酸苷，患者臨床癥狀、肝功能得到改善，研究過程中未發(fā)生不良反應(yīng)。李曉暉等[10]發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂注射液與注射用還原型谷胱甘肽在5%、10% GS中可以配伍使用，但應(yīng)在4 h內(nèi)用完。王艷霞等[11]研究表明異甘草酸鎂與維生素C注射液配伍后24 h內(nèi)穩(wěn)定，可同瓶輸注。關(guān)于復(fù)方甘草酸苷與氯化鉀同瓶輸注，異甘草酸鎂與木糖醇、氯化鉀、肌苷等同瓶輸注的相關(guān)研究未見報道。為提高用藥的療效和安全性，甘草酸制劑宜使用藥品說明書推薦的溶媒溶解后單獨輸注。

3.4 用法用量及療程

點評的病歷中異甘草酸鎂單次給藥劑量為0.1 ～0.2 g，復(fù)方甘草酸苷單次給藥劑量為80 ～ 160 mg（以甘草酸苷計），均為qd，ivgtt。給藥劑量和頻次合理。關(guān)于用藥療程，異甘草酸鎂注射液說明書中指出治療慢性病毒性肝炎時推薦療程為4周，治療急性DILI時推薦療程為2周。復(fù)方甘草酸苷說明書沒有相應(yīng)的療程推薦。專家共識[12]提出一般在用藥2 ～ 4周后根據(jù)療效調(diào)整方案，并推薦急性、重癥患者可首選靜脈給藥，病情穩(wěn)定后改為口服序貫治療。因此，對于甘草酸制劑靜脈用藥療程＞ 30 d的適宜性有待進一步考察。

3.5 聯(lián)合用藥

在選用保肝藥時應(yīng)選擇1種具有多重作用機制的抗炎保肝藥物，既能從多途徑保護肝細(xì)胞，也不增加肝臟代謝負(fù)荷。若聯(lián)用則通常選用2種抗炎保肝藥，最多不超過3種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)，或因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進行聯(lián)用[13]。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)有3例患者采用異甘草鎂與復(fù)方甘草酸苷聯(lián)用，此兩種均為甘草酸制劑，作用機制相同，屬于重復(fù)用藥，不僅不會加強療效還可能造成肝功能受損。同時發(fā)現(xiàn)7例患者聯(lián)用3種以上保肝藥，最高達(dá)5種，此種用藥行為不僅難以保證有效性，反而增加用藥風(fēng)險，并增加患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源浪費。

目前國內(nèi)輔助用藥種類繁多、適應(yīng)證廣泛，超說明書用藥等不合理情況較為突出[14]。自2015年《關(guān)于完善公立醫(yī)院藥品集中采購工作的指導(dǎo)意見》[15]首次在國家層面明確提到要加強對輔助用藥的管理以來，政府相繼出臺了《湖北省醫(yī)療機構(gòu)輔助用藥管理辦法（試行）》[16]、《第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）》[17]，可見醫(yī)療機構(gòu)對加強輔助用藥的管理勢在必行。我院臨床藥師通過日常工作調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，甘草酸制劑作為肝病輔助用藥在臨床使用中不合理情況較為突出，目前已將這兩種藥物作為我院重點監(jiān)控藥品目錄上報至湖北省衛(wèi)健委。后續(xù)我院將參照以往經(jīng)驗應(yīng)用PDCA循環(huán)法[18]對其臨床合理應(yīng)用實行重點干預(yù)，因病施治，以提高治療的安全性、有效性和經(jīng)濟性。