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    經(jīng)方時(shí)方防治肺癌化療毒副反應(yīng)的臨床研究進(jìn)展

    2022-07-07 14:47:04田瑩王文萍喻明
    云南中醫(yī)中藥雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:毒副反應(yīng)經(jīng)方肺癌

    田瑩 王文萍 喻明

    摘要:化療作為肺癌的常用治療手段,在臨床發(fā)揮著極其重要的作用。但化療有一定的毒副作用,主要為骨髓抑制(血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞減少)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘或腹瀉)、免疫功能下降、肝臟毒性、腎臟毒性、心臟毒性及神經(jīng)毒性等,影響患者治療期間的生活質(zhì)量及預(yù)后,甚至造成化療療程中斷,影響后續(xù)治療。大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)表明中藥可減輕化療毒副反應(yīng),療效顯著。通過檢索中國知網(wǎng)(2010年1月—2021年9月)關(guān)于“經(jīng)方時(shí)方治療化療毒副反應(yīng)”的文獻(xiàn)資料,歸納整理應(yīng)用于防治化療毒副反應(yīng)的經(jīng)方時(shí)方,為臨床應(yīng)用提供參考。

    關(guān)鍵詞:經(jīng)方;時(shí)方;中藥;肺癌;化療;毒副反應(yīng)

    中圖分類號(hào):R730.5? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A? 文章編號(hào):1007-2349(2022)06-0076-06

    肺癌是中國發(fā)病率及病死率最高的腫瘤,確診時(shí)多數(shù)患者分期較晚是影響肺癌預(yù)后的重要原因[1]。原發(fā)性肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)與小細(xì)胞肺癌(SCLC),其中非小細(xì)胞肺癌約80%~85%[2]?;熥鳛榉伟┑某S弥委熓侄危l(fā)揮療效同時(shí)會(huì)產(chǎn)生一系列毒副反應(yīng),如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、免疫功能下降、肝腎毒性、心臟毒性及神經(jīng)毒性等,中醫(yī)認(rèn)為化療屬攻法,攻邪時(shí)易傷正,使臟腑受損,氣血陰陽失調(diào),致使各種毒副反應(yīng)發(fā)生。目前大量臨床試驗(yàn)及治療案例說明,經(jīng)方時(shí)方應(yīng)用于治療化療毒副反應(yīng)療效顯著,有其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

    1 骨髓抑制的機(jī)制與防治

    骨髓包括造血細(xì)胞和造血微環(huán)境,造血細(xì)胞可分為造血干細(xì)胞(HSCs)、造血祖細(xì)胞(HPCs)以及各系前體細(xì)胞等[3]。化療骨髓抑制的機(jī)制可能為化療誘導(dǎo)HSC衰老,促使HSC凋亡,從而導(dǎo)致骨髓基質(zhì)破壞[4],造血能力因此下降。骨髓抑制當(dāng)屬中醫(yī)概念中“虛勞”的范疇,臨床表現(xiàn)為面色晄白,周身無力,語聲低微,精神萎靡,或辨為脾胃虛弱致氣血生化乏源,以益氣養(yǎng)血,健脾益胃為基本治法;或辨為腎陽虧虛,骨髓空虛,精血無以化生,治以溫陽補(bǔ)腎,益精填髓;或辨為氣滯血瘀導(dǎo)致舊血不去新血不生,因?qū)嵵绿?,?dāng)治以活血化瘀,調(diào)暢氣機(jī)。

    1.1 歸脾湯加減 歸脾湯首見于南宋時(shí)期嚴(yán)用和所著《濟(jì)生方》,明代薛己于白術(shù)、茯神、黃芪、龍眼肉、酸棗仁、人參、木香、炙甘草基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸、遠(yuǎn)志,其著作《正體類要》中認(rèn)為歸脾湯擅治“治跌撲等癥,氣血損傷,或思慮傷脾,血虛火動(dòng),寤而不寐,或心脾作痛,怠惰嗜臥,怔忡驚悸,自汗盜汗,大便不調(diào),或血上下妄行,其功甚竭?!敝苄】礫5]用歸脾湯加減治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌非鱗癌患者的化療骨髓抑制,患者中醫(yī)辨證分型均為氣血虧虛型,隨機(jī)分為2組,對(duì)照組28例使用AP方案化療、西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療及必要時(shí)補(bǔ)救使用G-CSF;治療組28例于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上,化療結(jié)束時(shí)加用歸脾湯加減。連服21 d后結(jié)果顯示,治療組化療第7、14 d血紅蛋白減少情況及7、14、21 d血小板、白細(xì)胞數(shù)量減少情況少于對(duì)照組(組間P<0.05),補(bǔ)救使用G-CSF例數(shù)2例少于對(duì)照組的9例,未使用補(bǔ)救治療例數(shù)26例多于對(duì)照組的19例(組間P<0.05)。

    1.2 香砂六君子湯加減 香砂六君子湯出自《古今名醫(yī)方論》,主治“氣虛中滿,痰飲結(jié)聚,脾胃不和,變生諸證”。孫艷等[6]使用香砂六君子湯治療ⅢB~Ⅳ期未手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者化療后骨髓抑制,化療組與觀察組各30例,化療組予常規(guī)化療及常規(guī)對(duì)癥治療,觀察組在化療組治療基礎(chǔ)上加用香砂六君子湯加減,21 d為1周期,經(jīng)4周期治療后,觀察組骨髓抑制總發(fā)生率40%低于化療組的83.33%(組間P<0.05)。

    1.3 金匱腎氣丸合贊育丹加減 金匱腎氣丸最早為《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》中的崔氏八味丸,為溫補(bǔ)腎陽腎氣之名方,贊育丹出自《景岳全書》,原為治療男子“命門火衰、精氣虛寒而陽痿”的方劑。張妮等[7]使用金匱腎氣丸合贊育丹加減治療ⅢB~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者,患者中醫(yī)辨證分型均為腎陽虧虛型,隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組各60例,最終對(duì)照組58例、觀察組59例完成研究。對(duì)照組予TP方案化療,21 d為1周期,共2周期,觀察組于對(duì)照組基礎(chǔ)上、化療第1 d開始使用加用金匱腎氣丸合贊育丹加減,共服用6周。觀察結(jié)果顯示,觀察組白細(xì)胞減少發(fā)生率為40.7%,低于對(duì)照組的62.1%,觀察組血小板減少發(fā)生率10.2%,低于對(duì)照組的27.6%(組間P<0.05)。

    1.4 桃紅四物湯加減 桃紅四物湯出自《醫(yī)宗金鑒》,原方主治婦女月經(jīng)提前且“血多有塊,色紫稠粘”,張毓升[8]使用桃紅四物湯治療ⅢB~Ⅳ期氣滯血瘀型肺癌患者,將病例隨機(jī)分為2組,化療組30例,鱗癌使用CAP方案化療,腺癌及小細(xì)胞癌使用EP方案化療,3~4 周重復(fù),4個(gè)療程;治療組30例在對(duì)照組化療基礎(chǔ)上應(yīng)用桃紅四物湯加減,連用3個(gè)月。觀察結(jié)果顯示,治療組出現(xiàn)外周血象(包括白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板)異常情況明顯低于對(duì)照組(組間P<0.05)。

    2 胃腸道反應(yīng)的機(jī)制與防治

    常見的胃腸道反應(yīng)為惡心嘔吐、腹瀉、便秘等。一般認(rèn)為,化療藥直接作用于腸黏膜,或經(jīng)血液循環(huán)作用于腸道嗜鉻細(xì)胞,釋放5-HT,與特異性受體結(jié)合激活相關(guān)感受器,促進(jìn)更多神經(jīng)遞質(zhì)釋放,作用于位于腦干的相關(guān)中樞,經(jīng)過一系列活動(dòng),產(chǎn)生惡心嘔吐等消化道癥狀[9],腹瀉在化療患者中的發(fā)生率20%~40%[10]。化療胃腸道反應(yīng)屬中醫(yī)的“嘔吐”“呃逆”“痞滿”“胃痛”“泄瀉”范疇,化療藥毒易傷正,可影響脾胃累及腸道,或辨為脾胃失和,氣機(jī)升降失調(diào),治以健脾和胃,調(diào)暢氣機(jī);或辨為胃陰虧耗,胃氣上逆,治以養(yǎng)陰益胃,降逆止嘔;或脾失健運(yùn),痰濁內(nèi)生上泛,治以健脾化痰,降逆消痞,或辨為藥毒停留腸腑,治以扶正祛邪解毒。

    2.1 補(bǔ)中益氣湯加減 補(bǔ)中益氣湯出自《脾胃論》,功為補(bǔ)中益氣,升陽舉陷。王彩霞[11]以補(bǔ)中益氣湯治療非小細(xì)胞肺癌患者,將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組39例采取PP方案,觀察組39例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)中益氣湯,2組均 21? d為1療程,連續(xù)用藥治療 2 個(gè)療程,結(jié)果顯示,胃腸道反應(yīng)發(fā)生方面,觀察組9例(23.08%)少于對(duì)照組19例(48.72%)(組間P<0.05)。

    2.2 生姜瀉心湯加減 生姜瀉心湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》,有辛開苦降,降逆止嘔之功效,原文記載:“傷寒汗出,解之后,胃中不和,心下痞硬,干噫,食臭,脅下有水氣,腹中雷鳴下利者,生姜瀉心湯主之。”劉現(xiàn)軍[11]用生姜瀉心湯治療非小細(xì)胞肺癌患者化療胃腸道反應(yīng)。將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組20例使用NP方案化療加用格拉司瓊,觀察組20例于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥生姜瀉心湯加味,按WHO化療藥物消化道毒性反應(yīng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,對(duì)照組0度0例,Ⅰ度5例,Ⅱ度9例,Ⅲ度4例,Ⅳ度2例,觀察組0度3例,Ⅰ度10例,Ⅱ度4例,Ⅲ度3例,Ⅳ度0例,觀察組胃腸道癥狀發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組間便秘發(fā)生率差異明顯(P<0.05)。此外,劉現(xiàn)軍建議,化療病人脾胃功能較差,湯藥要濃煎頻服,不至于用藥后脾胃不受。

    2.3 竹葉石膏湯加減 竹葉石膏湯出自《傷寒論·辨陰陽易差后勞復(fù)病脈證并治》,原文道:“傷寒解后,虛羸少氣,氣逆欲吐,竹葉石膏湯主之”,多用于氣陰兩虛胃氣上逆之嘔吐。沈建霞等[12]認(rèn)為化療對(duì)于脾胃的損傷最為嚴(yán)重,治以清熱生津、益氣和胃為主,使用竹葉石膏湯治療Ⅲ~Ⅳ期肺癌患者化療后胃陰虧虛型嘔吐。將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組30例使用DP方案加用甲氧氯普胺,治療組30例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用竹葉石膏湯,從化療開始觀察至化療后第7 d后結(jié)果顯示,治療組出現(xiàn)惡心嘔吐 21例(70.0%)少于對(duì)照組的28例(93.3%)(組間P<0.05)。

    2.4 溫膽湯加減 《備急千金要方》認(rèn)為“大病后虛煩不得眠,此膽寒故也”,以溫膽湯治療“膽寒”。楊光華[13]認(rèn)為化療藥毒之邪傷正,化療藥物損傷脾胃,脾胃的運(yùn)化功能失常,升降失調(diào),釀生痰濁,痰濕郁久化熱,見惡心嘔吐,食少納呆,口干便秘。且該作者發(fā)現(xiàn)癌癥患者多因病情進(jìn)展恐懼心悸,坐臥不安,應(yīng)以溫膽湯行溫膽和胃、補(bǔ)中降逆之治法,治療Ⅲb~I(xiàn)V期無手術(shù)指征或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者,將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組32例NP方案加用格拉司瓊,治療組32例在對(duì)照組基礎(chǔ)上每周期化療第1 d開始服用溫膽湯,1周期28 d,連用 4 周期后采用WHO 抗癌藥物毒副反應(yīng)的消化道反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),試驗(yàn)結(jié)果顯示,治療組在改善惡心嘔吐、食欲下降方面與對(duì)照組比較,有顯著差異(P<0.05)。

    2.5 旋覆代赭湯加減 旋覆代赭湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》,為治療呃逆噯氣、嘔吐反胃的經(jīng)典方劑,任麗萍等[14]使用旋覆代赭湯加減治療Ⅳ期肺癌患者含順鉑化療方案造成的胃腸道反應(yīng),將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組26例使用含順鉑的兩藥化療方案,常規(guī)水化外加用帕諾洛司瓊、地塞米松、奧美拉唑等,觀察組26例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用旋覆代赭湯治療,觀察結(jié)果顯示,觀察組化療第1~5 d惡心、嘔吐發(fā)生率均高于對(duì)照組,觀察組便秘發(fā)生率為 15.4% 低于對(duì)照組的 38.5%,組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    3 免疫功能下降的機(jī)制及防治

    人體抗腫瘤免疫機(jī)制主要以細(xì)胞免疫為主,主要免疫細(xì)胞為為T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)及NK細(xì)胞等,楊輝[15]臨床觀察證實(shí)化療可使患者發(fā)生免疫抑制,化療周期與免疫抑制成正比。中醫(yī)常認(rèn)為免疫功能低下類似于中醫(yī)概念的“衛(wèi)氣不固”,《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》中言:“人受氣于谷,谷入于胃,以傳與肺,五臟六腑,皆以受氣。水谷精微,其清者為營,濁者為衛(wèi)。營在脈中,衛(wèi)在脈外。營周不休,五十而復(fù)大會(huì)。陰陽相貫,如環(huán)無端”。患者衛(wèi)氣不固,易感外邪,常出現(xiàn)體倦乏力,動(dòng)輒自汗等癥狀。普遍認(rèn)為衛(wèi)氣不固與化療藥毒傷及臟腑,氣血陰陽虧虛有關(guān)。脾胃虧虛則水谷精微化生衛(wèi)氣無力,此外由于“肺為氣之主,腎為氣之根”,肺腎虧虛同樣會(huì)引起衛(wèi)氣不固。

    3.1 玉屏風(fēng)散加減 玉屏風(fēng)散出自《丹溪心法》(一說為南宋·張松《究原方》),《丹溪心法》用其治療表虛自汗。謝傳華等[16]使用玉屏風(fēng)散加減治療Ⅲ~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者化療導(dǎo)致免疫功能低下,將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組50例使用TP方案,觀察組50例于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)散,其中黃芪30 g,白術(shù)30 g,防風(fēng)10 g,根據(jù)患者個(gè)人情況隨癥加減每周期21 d經(jīng)2周期治療后結(jié)果顯示,觀察組CD4+水平、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(組間P<0.05)。

    3.2 黃芪建中湯加減 黃芪建中湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》,原文言“虛勞里急,諸不足,黃芪建中湯主之”,羅璐[17]使用加味黃芪建中湯治療非小細(xì)胞肺癌患者化療后免疫功能低下,將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組48例使用NP方案,觀察組48例于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用加味黃芪建中湯,每周期21天經(jīng)4周期治療后結(jié)果顯示觀察組IgA、IgM、IgG水平均高于對(duì)照組(P<0.05),CD8+低于對(duì)照組(P<0.05),CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(組間P<0.05)。

    3.3 八珍湯加減 八珍湯出自《正體類要》,主治“治虛損等癥,失血過多,或因克伐,血?dú)夂膿p,惡寒發(fā)熱,煩躁作渴”。高瑞等[18]使用八珍湯治療Ⅲ~Ⅳ期肺癌患者,依照患者意愿將病例分為2組,一般組43例使用TP方案化療,特殊組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用八珍湯加減,每周期21 d經(jīng)2周期化療后結(jié)果顯示,特殊組CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平較治療前上升,上升幅度高于一般組(組間P<0.05)。

    3.4 柴胡龍牡湯加減 出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》,原文記載:“傷寒八九日,下之,胸滿煩驚,小便不利,譫語,一身盡重,不可轉(zhuǎn)測(cè)者,柴胡加龍骨牡蠣湯主之?!敝軕c斌[19]使用柴胡龍牡湯治療ⅢB~I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌患者,將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組43例使用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療方案,1療程21 d,共治療2療程,治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用柴胡龍牡湯,在對(duì)照組治療前7 d左右開始服用,至2療程化療結(jié)束,結(jié)果顯示,觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組,CD8+低于對(duì)照組(組間P<0.05)。

    4 肝腎毒性反應(yīng)的機(jī)制與防治

    化療藥物所引發(fā)肝損傷機(jī)制可能有兩種:(1)直接損傷肝細(xì)胞。(2)藥物代謝因素[20]?;熌I損傷機(jī)制比較復(fù)雜,以肺癌化療方案中常用的順鉑為例,順鉑是一種無機(jī)重金屬,腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)過程受近端小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié),順鉑在腎近端小管上皮細(xì)胞蓄積,可導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)炎癥、損傷和死亡,使接受順鉑治療患者發(fā)生腎毒性損傷[21]。常以扶正祛邪解毒補(bǔ)虛治法防治化療的肝腎損傷,使相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常。

    4.1 生脈散合六君子湯加減 生脈散出自《醫(yī)學(xué)啟源》,原文方解為:“麥門冬,氣寒,味微苦甘,治肺中伏火,脈氣欲絕,加五味子、人參二味,為生脈散,補(bǔ)肺中元?dú)獠蛔恪?。六君子湯首載于《丹溪心法》,適用于“脾胃不和,不進(jìn)飲食,上燥下寒,服熱藥不得者?!壁w君君[22]使用生脈散合六君子湯治療確診Ⅲ~I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌且中醫(yī)辨證分型為氣陰兩虛型的患者,將病例隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組均30例,均無手術(shù)指征,對(duì)照組NP方案化療及常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用生脈散合六君子湯,4周為1周期,2周期后結(jié)果顯示,根據(jù) WHO 制定的抗癌藥毒性表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià),治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(肝功指標(biāo))評(píng)價(jià)0度19例,Ⅰ度10例,Ⅱ度4例,對(duì)照組0度12例,Ⅰ度10例,Ⅱ度8例,治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(肝功指標(biāo))升高例數(shù)明顯多于對(duì)照組(P<0.05),肌酐(腎功指標(biāo))2組間療效無明顯差異(P>0.05)。說明生脈散合六君子湯可減輕化療造成的肝損傷。

    4.2 五苓散加減 五苓散出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治篇》,同樣見于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治篇》,常用來治療“發(fā)汗已,脈浮數(shù),煩渴者”(《傷寒》)“瘦人臍下有悸,吐涎沫而癲眩”(《金匱》)。宋燕[23]使用五苓散治療Ⅲ~I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌患者的順鉑化療腎毒性,入組患者均首次使用含順鉑方案化療,隨機(jī)分為2組,對(duì)照組25例予TP化療方案,常規(guī)水化、利尿,3周為1周期,實(shí)驗(yàn)組25例于化療前 3 d開始服用五苓散,連續(xù)14 d,2組患者持續(xù)用藥2個(gè)月,于第1、2 次化療開始前和化療第 4、8、15 d各檢查一次尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿微量白蛋白(m ALB)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)和尿 Cr。結(jié)果顯示,腎損害理化指標(biāo)方面,2 組化療后第 4、8、15 d三項(xiàng)指標(biāo)相比,實(shí)驗(yàn)組均低于對(duì)照組(組間P<0.01),第 1 個(gè)療程和第 2 個(gè)療程結(jié)果基本一致。

    4.3 人參養(yǎng)榮湯加減 人參養(yǎng)榮湯出自《太平惠民和劑局方》,原文認(rèn)為人參養(yǎng)榮湯可治療“積勞虛損,四肢沉滯,骨肉酸疼,呼吸少氣……漸至瘦削,五臟氣竭,難可振復(fù)?!蔽汗饷鬧24]認(rèn)為人參養(yǎng)榮湯加減全方集補(bǔ)氣、養(yǎng)血、理氣、收斂、通絡(luò)諸藥于一方,使五臟交養(yǎng)互益,統(tǒng)治諸病,使用人參養(yǎng)榮湯治療ⅢB~Ⅳ期肺癌患者,患者中醫(yī)辨證分型均為氣陰兩虛型且均有可測(cè)量病灶,將病例隨機(jī)分為2組,化療組30例,鱗癌使用CAP方案化療,腺癌及小細(xì)胞癌使用EP方案化療,3~4周重復(fù)4療程;人參養(yǎng)榮湯+化療組30例在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)加用人參養(yǎng)榮湯加減,連用3個(gè)月,結(jié)果顯示人參養(yǎng)榮湯+化療組肝功異常1例,腎功異常0例;化療組肝功異常4例,腎功異常2例,人參養(yǎng)榮湯+化療組對(duì)于肝腎毒性的緩解明顯優(yōu)于化療組(組間P<0.05)。

    4.3 百合固金湯加減 百合固金湯出自《慎齋遺書》,主治“手太陰肺病因悲哀傷肺,背心、前胸,肺募間熱,咳嗽咽痛,咯血惡寒,手大拇指循白肉際間上肩臂至胸前如火烙”,《醫(yī)方集解》稱此方為“手太陰、足少陰藥也”,認(rèn)為此方補(bǔ)肺同時(shí)兼有補(bǔ)腎之功效,何思敏[25]等使用百合固金湯治療Ⅲ~I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌且中醫(yī)辨證分型為肺腎陰虛患者,將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組48例DP方案治療,治療組48例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用百合固金湯,均21 d為1周期,3周期后結(jié)果顯示,治療組肝腎功能損害發(fā)生率低于對(duì)照組(組間P<0.05)。

    5 心臟毒性反應(yīng)的機(jī)制與防治

    化療心臟毒性反應(yīng)臨床多見心功能不全、心力衰竭、冠心病、心律失常、高血壓等,研究表明,肺癌化療藥中的表柔比星、環(huán)磷酰胺對(duì)于心臟的毒性作用多集中于右心室,傷右心室及影響肺循環(huán)[26],仇煒等[27]通過離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)順鉑可加速離體大鼠心肌細(xì)胞凋亡,從而引起心臟功能損傷?;煂?dǎo)致的心臟毒性反應(yīng)屬于中醫(yī)的“心悸”“胸痹”范疇,臨床常見心慌、心悸、胸悶、胸背痛等,為臟腑氣血陰陽虧虛,無法滋養(yǎng)心脈所致,常治以益氣養(yǎng)陰,活血通絡(luò)。

    百合地黃湯加減:百合地黃湯出自《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病證治》,本用于治療“欲臥不能臥,欲行不能行,如有神靈”的“百合病”,趙參軍等[28]于原方基礎(chǔ)上加用烏梅、桔梗、麥冬、薄荷、肉桂、生甘草等隨癥加減,治療Ⅲ~Ⅳ期陰虛熱毒型非小細(xì)胞肺癌患者。將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組48例DP方案化療,試驗(yàn)組50例于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用百合地黃湯加減,2組均21 d為1個(gè)療程,4個(gè)療程后結(jié)果顯示,試驗(yàn)組心臟損傷出現(xiàn)6例(12%),對(duì)照組心臟損傷出現(xiàn)10例(20.83%),說明百合地黃湯加減可減輕化療心臟損傷,原文未提及組間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,待深入研究。

    6 神經(jīng)毒性反應(yīng)的機(jī)制與防治

    Sarah R.McWhinney等[29]認(rèn)為,鉑類藥物中,順鉑神經(jīng)毒性重于奧沙利鉑及卡鉑。臨床試驗(yàn)表明,化療藥物中的鉑類、紫杉醇類、長(zhǎng)春花堿類易因劑量積累產(chǎn)生毒性[30]。神經(jīng)毒性臨床常表現(xiàn)為四肢無力、自覺麻木或刺痛、自覺燒灼感、自主活動(dòng)能力減弱、感覺性共濟(jì)失調(diào)及襪套或手套樣異常感覺等[31]。神經(jīng)毒性反應(yīng)依其臨床表現(xiàn)歸于中醫(yī)的“麻木”“痹證”“絡(luò)病”范疇[32],化療藥毒損傷經(jīng)絡(luò)至氣血運(yùn)行不暢,不通則痛。臨床常以扶正祛邪,活血通絡(luò)為基本治療大法。

    6.1 溫膽湯合四君子湯加減 溫膽湯出自《備急千金要方》“治大病后虛煩不得眠”,四君子湯出自《太平惠民和劑局方》,功為補(bǔ)氣健脾。賴義勤等[33]認(rèn)為化療藥物在祛邪毒的同時(shí),可耗氣傷陰,損傷臟腑功能,以溫膽湯合四君子湯加減治療未經(jīng)手術(shù)治療的、中醫(yī)辨證分型為氣虛痰濕證的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組28例單純使用TP方案化療,21 d為1周期治療共2周期,治療組29例于對(duì)照組基礎(chǔ)上、化療前2 d開始服用溫膽湯合四君子湯加減,15 d為1周期,治療共2周期,試驗(yàn)結(jié)果顯示,治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率34.5%低于對(duì)照組的60.7%(組間P<0.05)。

    6.2 補(bǔ)陽還五湯加減 補(bǔ)陽還五湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》,原方主治:“半身不遂,口眼歪斜,語言蹇澀,口角流涎,大便干燥,小便頻數(shù),遺尿不禁?!崩钿萚34]認(rèn)為肺癌以邪實(shí)為主,常出現(xiàn)氣滯血瘀,且觀察到患者常有陰虛內(nèi)熱的臨床表現(xiàn),在補(bǔ)陽還五湯的基礎(chǔ)上加入滋陰清熱藥物成方雙補(bǔ)還五湯,治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者。將病例隨機(jī)分為2組,對(duì)照組39例單純使用TP方案共6周期,間隔21天,至少治療4周期,治療組41例于化療基礎(chǔ)上、化療前3天開始服用雙補(bǔ)還五湯,每服3周休息1周,連服6月為1療程,除1例因病情進(jìn)展停藥外,其余患者至少服用1療程,結(jié)果顯示,治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率為21.9%,低于對(duì)照組的43.6%(組間P<0.05)。

    6.2 黃芪桂枝五物湯加減 黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》,主治血行不暢,肌膚麻木不仁。馬雪真等[35]使用黃芪桂枝五物湯結(jié)合甲鈷胺治療肺癌TP化療后周圍神經(jīng)毒性反應(yīng),將病例隨機(jī)分為3組,西藥組30例每各化療周期第1 d予甲鈷胺片0.5 mg 日3次口服治療,中藥組在每個(gè)化療周期開始給予黃芪桂枝五物湯隨癥加減,中西結(jié)合組每化療周期第1 d在使用甲鈷胺片基礎(chǔ)上結(jié)合黃芪桂枝五物湯隨癥加減治療,給藥方法同前2組,3組給藥時(shí)間均為2周,治療 6 個(gè)周期后結(jié)果顯示,中西醫(yī)結(jié)合組神經(jīng)毒性發(fā)生率為35%,低于中藥組的56.7%及西藥組的53.7%(組間P<0.05),中藥組和西藥組神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黃芪桂枝五物湯也常用于化療神經(jīng)毒性的外治法中,如封包蠟療法治療奧沙利鉑引起神經(jīng)疼痛[36],煎煮取汁外用熏洗治療化療周圍神經(jīng)毒性[37],但筆者未查到黃芪桂枝五物湯外治法臨床試驗(yàn)受試者全部為肺癌患者的相關(guān)文獻(xiàn),黃芪桂枝五物湯外治法應(yīng)用于防治肺癌的化療神經(jīng)毒性的適用性有待進(jìn)一步探究。

    7 小結(jié)

    除上述不良反應(yīng)之外,化療還可出現(xiàn)發(fā)熱、失眠、脫發(fā)、皮膚黏膜炎癥等毒副反應(yīng),中藥同樣對(duì)這些毒副反應(yīng)起到了一定的防治作用,筆者因篇幅限制未能詳細(xì)論述。大量臨床觀察及試驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí),中醫(yī)藥治療因其復(fù)診時(shí)可隨癥加減,相當(dāng)于給患者制定了個(gè)體化、精細(xì)化治療方案,避免了“一刀切”造成的部分患者因治療手段不耐受終止治療的情況。此外歸功于中藥加工及包裝技術(shù)的革新,獨(dú)立包裝湯藥、膏方以及沖服顆粒劑等劑型的普及使服藥過程簡(jiǎn)化,一定程度上減輕了患者的心理壓力、經(jīng)濟(jì)壓力和社會(huì)壓力。由于肺癌沒有權(quán)威的中醫(yī)治療指南,很多醫(yī)家辨證多憑主觀經(jīng)驗(yàn),未能考慮肺癌證候錯(cuò)雜,有悖于“病證結(jié)合”的整體診治思路。通過對(duì)經(jīng)方時(shí)方治療肺癌化療毒副反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)的深度挖掘,可將辨病與辨證更加緊密結(jié)合,便于研究中醫(yī)藥防治肺癌化療毒副反應(yīng)相關(guān)的通路及作用靶點(diǎn),從而為臨床患者爭(zhēng)取更有效、更經(jīng)濟(jì)的治療手段。

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    (收稿日期:2021-12-24)

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